ADHD – Lev stærkt, dø ung?

On 29. September 2018

For første gang siden jeg begyndte at skrive blogindlæg på ADDspeaker.net, har jeg valgt at oversætte et helt videnskabeligt review/studie om ADHD, fra engelsk til dansk, idet jeg mener at netop denne nye viden er af så vigtig karakter for alle med ADHD i Danmark, at jeg gerne ville sikre mig at det nåede ud til så mange som muligt, også de der har udfordringer med engelsk.

Peter ‘ADDspeaker’ Vang (1978)

Oplæg til fornyet debat om forståelse af ADHD i Danmark

Siden 7. September 2015, hvor ADDspeaker gik i luften med denne blog, har mere end 115.000 unikke besøgende valgt at lade sig inspirere til at forstå ADHD på en mere videnskabelige måde, baseret på den viden som vi har præsenteret i vores mere end 100 artikler der ligger tilgængeligt online, frit for enhver der måtte have interesse i at udvide deres horisont, få erstattet myter og fordomme med evidens og fakta, uden at gå på kompromis med at alle oplever ADHD forskelligt, både set udefra, og i særdeleshed,, oplevet indefra.

Vores mission har altid været og vil altid alene være, at gøre en indsats for at skabe de bedst mulige rammer for at livet med ADHD, uanset alder, køn, eller social status, kan leves med størst mulig, opnåelig livskvalitet. Vores eneste ønske og håb er, at kommende generationer af personer med ADHD må opleve at livet med denne medfødte, fysiskt betingede, kroniske, komplekse og social svært invaliderende, psykiske lidelse, som ADHD i dag anses for at være, må føles mindre stigmatiserende og mere som det at leve med enhver anden medfødt, kronisk lidelse, som f.eks. Diabetes.

Målet med denne artikel er derfor at give dig som læser, mulighed for at få et grundigt indblik i hvad ADHD i virkeligheden er, hvad det skyldes, hvordan man får ADHD, samt hvordan det at leve med medicinsk ubehandlet ADHD kan have en stor betydning for, ikke blot din livskvalitet her og nu, men i særdeleshed for din og dine nærmestes livskvalitet, habituelle sundhed og livsglæde.

Artiklen er delt op i 2 segmenter;
1. “Hvad ADHD i virkeligheden er!
2. “Lev stærkt, dø ung

Del 1 er skrevet af Peter’ ADDspeaker’ Vang og er en opsummering af den viden som han har opsamlet igennem sine mere end 6 års research indenfor ADHD-området, både rent anatomisk, fysiologisk, kognitivt, psykologisk, samt samfundsmæssigt set. Peter har en stor kontaktflade med forskere indenfor ADHD, både herhjemme og i udlandet.

Han har i de seneste 3-4 år haft løbende kontakt med verdens vel nok førende ekspert indenfor ADHD, manden der skrev den teori om ADHD i 1997 som i dag danner grundlag for vores videnskabelige definition af ADHD, Dr. Russell A. Barkley, Ph.D.

En stor del af den viden som her præsenteres, bygger på denne teori, som iøvrigt i dag danner grundlag for både WHO’s nye ICD-11 definition af ADHD og den amerikanske DSM-5 definition, der udkom i 2013.

Derudover er der medtaget viden fra de førende, internationalt anerkendte, peer-reviewed, publicerede studier på PubMed, der tilsammen udgør det vi i dag ved om ADHD,, baseret på videnskabelig evidens, klinisk praksis og millioner af menneskers livserfaringer med at leve med ADHD,, enten selv eller i deres nærmeste familie.

Målet med denne artikel er at give alle , både patienter, forældre, bedsteforældre, pædagoger, lærere, psykologer, socialrådgivere m.fl., og i særdeleshed det sundhedsfaglige personale indenfor psykiatrien, mulighed for at få ét samlet. overblik over hvad vi i dag ved om ADHD, både ift medicin, psykosocial/pædagogisk støtte, samt hele det intrapersonelle aspekt af det at leve med ADHD.

OBS!: Det kan lyde arrogant at vi her hos ADDspeaker mener at kunne vejlede og undervise uddannet personale i psykiatrien, uden selv at have den faglige grunduddannelse bag os, men det er langt fra tilfældet!

Faktum er, at vi her hos ADDspeaker har mere end 200 personer med sær-interesse for ADHD,  brugt langt flere timer på research af ADHD-området, end der overhovedet er tilgængeligt for ansatte i sundhedssektoren, og dermed har vi således opsamlet en mængde viden, som de ikke har haft tid til at indsamle, således at vores eneste mål er at give dem mulighed for at videreuddanne sig, via vores videndeling.

Viden til denne artikel kommer desuden fra de mange hundrede (måske tusinde) af personer som Peter har været i kontakt med i løbet af årerne, og til hvem han skylder en stor tak til alle de der har delt deres erfaring omkring hvordan de og deres oplever livet med ADHD, set indefra …

Del 2 er en oversættelse af et helt nyt hollandsk review af den evidens der i dag er, for hvordan ADHD spiller en rolle i patientens livskvalitet, set over hele livet …

Tak for din opmærksomhed, tid og støtte! Lad os så komme igang …


DEL 1: HVAD ADHD I VIRKELIGHEDEN ER …

ADDspeaker: Der har i den senere tid været stor diskussion om hvorvidt ADHD udelukkende var medfødt og med årsag i genetiske/neurobiologiske fejl. Nogle forskere har argumenteret for at der findes personer, der ikke har haft ADHD i barndommen, som i voksenalderen pludseligt udviser ADHD-lignende symptomatologi.

Artiklen her handler om kvaliteten af den forskning som ligger til grund for at påvise at ADHD kan udvikles i voksenalderen, og forfatterne til dette review, afviser at dette er tilfældet, vurderet ud fra de foreliggende evidensbaserede studier.

Den evidensbaserede forståelse af ADHD er, at der er tale om en fysisk betinget, medfødt, kronisk og livslang, psykisk lidelse, der medfører kontekstafhængige funktionsnedsættelser (primært sociale handicap) i mødet med samfundet normer og krav.

Symptomatologien der ses ved ADHD i barndommen, adskiller sig væsentligt fra den der observeres i voksenalderen. Dette skyldes to faktorer, internalisering og forsinket, fysisk udvikling af hjernen.

Når man fødes med ADHD, så udvikler selve den fysiske hjerne sig med ca. 30% aldersmæssig forsinkelse (Barkley et al., 2012) i funktionsområder i hjernen der styrer hæmningskontrol.

Hæmningskontrol er en af de mest centrale funktioner i den menneskelige hjerne, da der er her det afgøres hvilken adfærd der skal forblive privat (Indre Stemme, Indre Øje) og hvilken der skal sendes ud i verden som verbal og nonverbal adfærd. Når et barn skal udvikle evne til at “tale med sig selv” foregår dette via at barnet taler offentligt med sig selv, sit legetøj, sin søskende, venner forældre osv.

Denne proces er essentiel i den menneskelige udvikling, og når vi kan observere at personer med ADHD (primært børn, men også voksne) tilsyneladende taler uafbrudt og uden filter, så kan dette direkte relateres til den funktionsnedsættelse som er livsvarig ved ADHD, nemlig manglende hæmningskontrol (Barkley et al., 2012). 

Som det også kan læses i nærværende studie (Franke et al., 2018), så ser det ud til at omkring 1/3 af de der har udvist ADHD symptomer i barndommen, i nogle tilfælde bliver mindre symptomatiske med alderen.

Forskning viser at dette kan skyldes to grunde; (1) at personens fysiske udvikling i hjernen har medieret den forsinkelse der medfører nedsat hæmningskontrol; (2) at personen har haft færre, alvorligt funktionsnedsættende symptomer i barndommen, og dermed ikke opfylder det fulde diagnostiske krav for at have ADHD, i voksenalderen.

Dette er, af nogle, blev fejlfortolket som at “ADHD er en børnesygdom, som man vokser fra med tiden“, hvilket ikke blot bygger på manglende indsigt og viden, men også på et ønske om at devaluerer ADHD’s betydning, fra vugge til grav, for de personer der er født med og dør med, ADHD.

18. juli 2018 udkom WHO’s nyeste version af det diagnosesystem, ICD-11, som vi bruger i EU og dermed også i Danmark. Da der er tale om et meget stort arbejde med at oversætte, godkende oversættelserne, implementere de nye definitioner, uddannelse m.m. så har medlemslandene fået frem til 2020 til at få oversat den nationale version og indtil 2022 til at have denne endeligt implementeret i praksis.

I den nyeste version, har man opdateret definitionen af de diagnostiske krav og den symptomatologi som skal være opfyldt, for at man kan blive diagnosticeret med ADHD. De væsentligste ændringer er:

I det store hele er der tale om et decideret paradigmeskift fra ICD-10, og dette medfører at ICD-11 nu har integreret viden fra det amerikanske diagnosesystem DSM-5 (2013) og samtidigt at definitionerne på “funktionsnedsættelse” (individuel funktionsevne defineres nu som; oplevet/erfaret manglende ligestilling i en persons mulighed for at deltage i samfundet på lige fod med alle andre, altså et handicap i mødet med samfundets normer og krav).

Hos ADDspeaker anvender vi følgende til at beskrive hvad et handicap defineres som værende således;

“Man kan ikke være handicappet, man kan alene opleve at have et handicap, ved at erfarer, objektivt set, begrænsede muligheder for ligestilling, i mødet med samfundets normer og krav.”

På dansk har begrebet handicap været misforstået siden det blev tilføjet til det danske sprog, da man har brugt betegnelsen handicap til at beskrive den konkrete årsag til en persons funktionsnedsættelse, f.eks. blindhed, døvhed, bevægelsesfrihed mv.) som værende det der er deres handicap, men dette er ikke korrekt brug af begrebet handicap. Handicap defineres som værende den forskel der er på en persons ligestilling, set i forhold en forventet normativ ligestilling i et samfund.

Tag f.eks. bip-lyde ved fodgængerfelter som eksempel for hvordan en person med manglende syn oplever en manglende ligestilling for at kunne krydse en vej, såfremt man alene anvender visuel signalering af rødt og grønt signal, hvilket ingen hjælp vil være for en der ikke kan se.

Derfor har man indført bip-lyd ved mange fodgængerfelter så man dermed kan fjerne det handicap som en person uden syn måtte opleve, og dermed har man fjernet personens handicap ved at bevæge sig rundt i samfundet, på lige fod med alle andre og derved er personens handicap ikke til stede længere, selvom personens synsevne forbliver uændret.

ICD-11 er i dag det der er det juridiske gældende grundlag for en borger i EU. Dette betyder at vi i Danmark bliver nødt til at rekonstruere hele fundamentet for vores sociale ydelser, i det de i dag bygger på en “individuel vurdering” af en persons funktions- og arbejdsevne, defineret af en kommunal socialrådgiver på basis af information fra sundhedssektoren, skolesystemet og personen selv.

I dag er denne definition begrænset til udelukkende at kunne måle og vurdere en definition for funktions- og arbejdsevne hvilket betyder at denne er globalt dækkede, uanset kontekst.

Med ICD-11 ændres dette således at en persons funktions- og arbejdsevne fremover vil blive vurderet – kontekstafhængigt – hvilket altså betyder at man kan have en arbejdsevne i en kontekst og en anden arbejdsevne i en anden kontekst, samt at en persons funktionsevne ligeledes kan variere, alt efter hvilken kontekst man vurderer den efter.

Konkret betyder det, at man ikke blot vil kunne definere en persons funktions- og arbejdsevne efter hvordan man klarer sig hjemme, i skolen, på jobbet, i samfundet mv. men derimod må anerkende at en person med ADHD kan have forskellig funktionsevne, alt efter specifikke stimuli i den givne kontekst.

Et godt eksempel er sensitivitet overfor lydstimuli, hvor personer med ADHD er meget påvirkelige over for baggrundsstøj, såsom vejstøj udenfor, ventilationssystemer, andres lydniveau m.m., hvilket påvirker personens funktionsevne alt efter hvor høj grad disse stimuli fører til letafledelighed, sanseoverstimulering og tab af koncentration.

ADHD er ikke en sygdom … En sygdom opstår, behandles, kureres og forsvinder igen … ADHD er derfor en lidelse … en fysiskt betinget, psykisk lidelse ….

ADDspeaker

Forvirringen herhjemme er opstået da man på dansk har samme ord for 3 forskellige engelske ord; Disease, Disorder, Illness, og hvor disse ord har hver deres distinkte betydning på engelsk, så bliver de til en del af den samme forståelsesramme når de oversættes til dansk.

Det er meget uheldigt, da der er meget stor forskel på en sygdom og en lidelse! ADHD er på engelsk defineret som a Mental Disorder – altså en psykisk lidelse på dansk, ikke psykisk sygdom!

En sygdom, f.eks. kræft, opstår pludseligt og giver symptomer der kan variere i styrke og sværhedsgrad alt efter hvor hårdt ramt kroppen er af kræften. Når man har fået en sygdom, så kan den i teorien behandles indtil den er symptomfri, og dermed kan man beskrive den som kureret.

En lidelse, f.eks. ADHD, opstår i forbindelse med befrugtningen af ægget (genetik) eller under svangerskab (neuro-biologisk forurening, miljøgifte, rygning, alkohol- og stofmisbrug, infektioner) og man bliver født med ADHD.

Da ADHD er en såkaldt “specifik udviklingsforstyrrelse” betyder dette at hjernen ikke udvikler sig efter normativ forventning, f.eks. er den del af hjernen der har ansvar for hæmningskontrol forsinket i sin fysiske udvikling, set i forhold til forventeligt, alderssvarende normativ udvikling.

Dette medfører at en person med ADHD er svært handicappet i sociale situationer;

Hæmningskontrol: Impuls- og selvkontrol (vente på tur, modtage en kollektiv besked, behovsudsættelse, verbalt (tale, lyde) og nonverbalt (motorisk) adfærd), emotionel selvkontrol (frustration, aggression, glæde, begejstring), emotionel selvregulering (evne til at ændre sin interne emotionelle tilstand (følelser), af sig selv og i sig selv), internalisering (tankemylder)

Eksekutive funktioner: kognitiv empati (evnen til at forstår hvad andre føler), affektiv empati (evnen til at føle, i sin egen krop, den følelse som man ser hos en anden, skabt af sig selv og i sig selv), Tidsnærsynethed (manglende evne til at planlægge opgaveløsning over et tidsperspektiv), problemløsning (evne til at forudsige fremtidig konsekvens af en given handling), arbejdshukommelse (manglende evne til at holde mere end en opgave for øje, ad gangen), mentalisering (manglende evne til at forstå at andre har en virkelighedsopfattelse der afviger fra ens egen oplevelse)

ADHD er man født med og der findes ingen måder at helbrede ADHD på!

ADDspeaker

Man kan dog, som vi kender det fra somatiske lidelser såsom Diabetes, symptombehandle lidelsen med udefrakommende medicinsk hjælp.

Ved Diabetes producerer patienten ikke nok af hormonet insulin og skal derfor injicere sig flere gange dagligt med insulin. Ved ADHD er patienten ikke i stand til at producere et normativt niveau af neurotransmitteren, dopamin, og skal derfor indtage medicin flere gange dagligt, for at sikre en kontinuerlig produktion af dette essentielle stof, i den menneskelige hjerne.

Dopamin bruges i hjernen som kroppen belønningsstof, der udskilles når hjernen mener at personen har gjort en handling som tjener til arten overlevelse. Derfor ses det at det normative niveau af dopamin i personer der ikke lider af ADHD, stiger ved indtagelse af føde, motion, konkurrencepræget aktivitet, sex og når personen modtager og lagrer ny viden.

Effekten af denne belønning er at kroppen fyldes med en lykkefølelse, en indre ro og tilfredshed og virker dermed på en gang beroligende og motiverende. 

Når man er født med ADHD, så er det normative niveau af egenudviklet dopamin oftest så lavt, at personer med ADHD lider af voldsomme symptomer på morgentræthed, manglende energi, manglende fokus og koncentration, samt manglende evne til at udsætte umiddelbare behov til senere tilfredsstillelse.

Dette afstedkommer at personer med ADHD er præget af lystbetonet adfærd, med kort tidsgrænse for behovstilfredsstillelse og med ringe evne til at kunne forudse fremtidige konsekvenser af en handling i nutiden.

Dette påvirker ikke blot vores fødeindtag, vores forbrug af stimulerende aktiviteter (sociale medier, computerspil, vidensindsamling, fysisk træning og motion og ikke mindst … af sex …), samt vores sociale reciprokke kompetencer, vores evne til at træffe beslutninger med mulighed for at modtage et større udbytte på længere sigt, ved at behovsudsætte i nuet.

Det er summen af alle disse, for mennesket som art, helt grundlæggende kompetencer, der adskiller os fra alle andre arter, og det som er grundstenen i social adfærd med gensidig reciprocitet.

Personer med ADHD “forbruger” social kapital, uden at overveje om det ville være bedre at gemme lidt til senere, for en alvorlig funktionsnedsættelse i den del af hjernen der styrer og kontrollerer minder, erfaringer, problemløsning og evnen til at kunne “forudse” fremtidige mulige konsekvenser af en given handling, er simpelthen ikke “korrekt forbundet” og virker derfor ikke som de skal og gør hos mennesker, uden ADHD.

For mere end 50 år siden, fandt man ud af at stoffet amfetamin havde en positiv effekt på kroppens udvikling af neurotransmitteren dopamin og siden da har man som en helt ufarlig og naturlig del af medicinsk behandling af både børn, voksne og ældre med ADHD, ordineret medicin der indeholder amfetamin til personer med ADHD.

Dette har vakt stor undren (og direkte massehysteri i visse dele af offentligheden), da amfetamin for befolkningen bredt set, anses for at være et euforiserende, ulovligt rusmiddel, og dermed sker der et begrebs-kollaps hos visse individer, der så antager at “man giver børn narko”.

Bag denne propaganda er det velkendt at Scientology, der aktivt forsøger at miskreditere psykiatri og psykofarmaka ud fra deres såkaldte religiøse overbevisning.

Ydermere har mange personer fået den opfattelse, at såkaldt Big Pharma, som er en fællesbetegnelse for de store medicinalproducenter globalt set, har mere fokus på profit end folkesundhed, hvilket har ført til en stor mistanke imod denne sektor, samt en mængde konspirationsteorier, der desværre også omfatter en overbevisning om at “ADHD findes slet ikke, det er en myte som Big Pharma har skabt for at kunne tjene flere penge”.

Dette er bestemt ikke i overensstemmelse med evidens for ADHD-medicin. ADHD-medicin er stringent kontrolleret via Lægemiddelstyrelsen og der skal foreligge en klinisk diagnose fra en speciallæge i psykiatri, førhen man kan få udskrevet en recept på ADHD-medicin.

Derudover er der en manglende forståelse af, at amfetamin i en hjerne med ADHD, ikke har samme effekt som den har på en hjerne, uden ADHD.

ADDspeaker

Husk på at det medfødte, normative niveau af dopamin i en hjerne med ADHD, er på et kronisk lavt niveau fra fødslen og derfor skal der amfetamin i meget store doser til, før en person med ADHD vil opleve nogen form for eufori i forbindelse med behandling med amfetamin.

Disse dosisgrænser er nøje afgrænset via evidensbaseret forskning over mere end 50 år, og er i dag så kortlagte, at ADHD-medicin anses for at være det mest gennemtestede, mest velstuderede og mest virksomme lægemiddel, man kender til i psykiatrisk behandling.

Mellem 80-90% af alle med ADHD, har både en øjeblikkelig positiv effekt af medicinsk behandling, har få, ikke-alvorlige bivirkninger, og oplever en betragtelig, omgående forbedret livskvalitet, hvilket igen er ud fra longitudinelle studier af børn med ADHD fra 7-års alder til 27-års alderen i det såkaldte Milwaukee-studie (Barkley et al., 2007), hvor man fulgte en gruppe med idiopatisk (medfødt) tidligt diagnosticeret ADHD, en gruppe der først blev udredt senere i livet, samt en kontrolgruppe, i mere end 20 år.

Dette banebrydende studie viste at medicinsk behandling havde en signifikant positiv indvirkning på både habituel og fremtidig livskvalitet, sociale relationer, uddannelse og job, økonomi og parforhold, samt på risikoen for at udvikle komorbide somatiske og psykiatriske følgesygdomme og lidelser, såsom angst, depression, misbrug, diabetes type-2, stofskiftesygdommen, astma- og allergi, samt mave-tarm sygdomme, senere i livet.

Nyere studier fra den verdensanerkendte danske forsker, Prof. Søren Dalsgaard (Aarhus Universitet), har påvist at medicinsk ubehandlet ADHD i barndommen, giver en overdødelighed på 50%, set i forhold til befolkningen bredt set, samt medfører 43% flere ulykker og 45% flere skadestuebesøg, for børn med ADHD der ikke er i medicinsk behandling.

Samme Dalsgaard har i øvrigt medvirket til at lave et meget spændende studie omkring uønsket graviditet blandt medicinsk ubehandlede teenagere der viste at piger helt ned til 12 år, havde 3- 4x højere risiko for at blive forældre, end deres jævnaldrende. (Østergaard et al., 2017), samt et studie om SUD (Substance Use Disorder, misbrug) der viser at teenage-drenge havde 7.7x højere risiko for at udvikle stof- og alkoholmisbrug (teenage-piger havde 5.5x højere risiko) end baggrundsbefolkningen, uden ADHD.

Bivirkninger findes ved brug af al medicin, ADHD-medicin er bestemt ingen undtagelse, men modstandere af ADHD-medicin har tendens til at fokusere på få, tragiske tilfælde hvor ADHD-medicin er blevet kædet sammen med dødsfald.

Der findes omfattende viden om risici ved brug af ADHD-medicin og disse er vel studerede og er underlagt stringent myndighedskontrol både i Lægemiddelstyrelsen der overvejer bivirkninger ved brug af medicin i Danmark, samt af Sundhedsstyrelsen der i de retningslinjer der er lovmæssige af karakter og som alle i sundhedssektoren skal følge og overholde, i forbindelse med medicinsk behandling af ADHD i Danmark.

Vi ved fra seneste opgørelse over indberetning af bivirkninger ved brug af ADHD-medicin, at der er tale om en særdeles lavt antal tilfælde hvor de indberettede bivirkninger ikke allerede fremgår af indlægssedlen, og at der i en endnu mindre grad indberettes ukendte bivirkninger. Af disse ukendte bivirkninger har disse i 3 tilfælde ført til dødsfald (voksne), samt et tilfælde med et barn, der fik kardiovaskulære komplikationer efter opstart med ADHD-medicin og måtte seponerer medicinen omgående, hvorefter bivirkningerne forsvandt, og barnet fik derefter indopereret en pacemaker.

Dette enestående tilfælde viste sig at have sin årsag i en overset hjertefejl hos barnet, som den læge der havde ordineret ADHD-medicinen ikke havde konstateret.

Det skal i den sammenhæng, for at give kontekst, oplyses at der i 1. kvartal 2018 blev behandlet 37.675 personer med ADHD-medicin, uden alvorlige bivirkninger. (Sundhedsdatastyrelsen)

ADDspeaker

Som vi hermed må konstatere, baseret på ovenstående evidens, så er ADHD-medicin altså både sikkert, effektivt og ønsket af vi der lider af ADHD, og dette skyldes ikke blot den daglige forbedring i vores livskvalitet vi oplever, men derimod også for at reducerer risikoen for komorbiditet til vores ADHD, senere i livet. Vi ved at hvis man har en psykisk lidelse, så har man en middellevealder der er 10 år kortere end den som ses i baggrundsbefolkningen, så det er altså meget alvorlige konsekvenser vi her er oppe imod.

Det er videnskabeligt evident og globalt set veletableret, at det at leve med medicinsk ubehandlet ADHD ikke blot giver store konsekvenser i hverdagen, men at det er essentielt for at undgå at udvikle komorbide lidelser (andre sygdomme og lidelser der er relateret til ADHD symptomatologi) såsom angst, depression, bipolar lidelse, alkohol- og stofmisbrug, fedme, afhængighed, mavetarmlidelser, astma- og allergi, samt ulykker og suicidal adfærd.

Dalsgaard har ligeledes påvist at medicinsk ubehandlet ADHD med komorbid angst gav en 30x forhøjet risiko for at udvikle bipolar lidelse som voksen. Ydermere har Dalsgaard påvist at ulykker, trafikulykker, selvmord og andre tilfælde af “unaturlig tidlig død” alle er relateret til ADHD, og især til medicinsk ubehandlet ADHD i barndommen.

Når vi nu i dag, baseret på faktuel videnskabelig evidens, ved hvor vigtigt det er at behandle symptomer på ADHD, så tidligt i livet og over længst muligt periode, med kombinationsbehandling med både ADHD-medicin og psykosocial støtte samtidigt, er det med tungt hjerte at vi her hos ADDspeaker, trods snart 7 års kamp for at skabe øget indsigt, forståelse, anerkendelse, respekt … og omsorg … for personer med ADHD, må konstatere at; 

Sundhedsstyrelsen, Lægemiddelstyrelsen, ADHD-foreningen, Rådet for Dyr SygehusMedicin, medierne bredt set, samt forskere ved Cochrane Institute i Danmark (bl.a. Ole Jakob Storebø),

har haft held med at få ændret praksis i den kommende 2018-version af “National Klinisk Retningslinje for udredning og behandling af børn og unge med ADHD” (i høring på nuværende tidspunkt), således at man nu fra officiel sundhedsfaglig side i Danmark har udmeldt at “Medicin skal sjældent være førstevalg i behandling af ADHD” som det lyder i pressemeddelelsen fra Sundhedsstyrelsen i september 2018.

Ser vi på den seneste analyse af udviklingen for nye patienter med ADHD der er kommet i medicinsk behandling siden år 2000, så kan vi se at trods en normativ, positiv udvikling frem til 2010, nu er sket en komplet kovending i både henvisning fra PPR til udredning, udredning af børn for ADHD i børne- og ungepsykiatrien, samt i opstart i medicinsk behandling for ADHD i aldersgruppen 0 – 9 år.

I 2016 (seneste offentliggjorte statistik fra Sundhedsdatastyrelsen) er 6,3% af alle der fik ADHD-medicin (ADDspeaker, 2018), der var børn mellem 0-9 år, hvilket er den absolut mest kritiske alder at medicinere i, da det er her symptomerne er mest invaliderende, samt der hvor kimen til samtlige de mange fremtidige komorbide lidelser bliver lagt.

Går vil tilbage til 2009 og sammenligner tallene 1:1, så var der deres andel af alle på ADHD-medicin på 14,5% (ADDspeaker, 2018). I 2009 udgjorde børn og unge mellem 0 – 17 år, 51,0% af alle på ADHD-medicin, den andel er faldet til 35,3% i 2016, og seneste estimater på dette fænomen viser at trenden er fortsat. (ADDspeaker, 2018)

Derimod ser vi at 65% af alle der var i behandling med ADHD-medicin i 2016, var 18+ år, og der er klare peak i andelene mellem 25-35 år og 45-55 år, hvilket indikere at det nu er forældre og bedsteforældre til børn med ADHD, der bliver udredt og medicineret. (ADDspeaker, 2018)

Det er en positiv udvikling at se forældre og bedsteforældre nu endeligt kommer i medicinsk behandling, men da vi jo ved ADHD er en lidelse som kræver en tidlig medicinsk indsats (I USA anbefales det at påbegynde medicinsk behandling af børn helt ned til 4 år, for at nedbringe risikoen for at de udvikler komorbide lidelser i barndommen, primært ODD) for at reducere konsekvenserne af at være født med ADHD, set over hele personens livstid, så er det yderst kritisk at vi får din hjælp til at få ændret den, objektivt og evidensbaseret set, stærkt skadelige holdning der i dag er fremherskende blandt meningsdannere og myndigheder i dag.

Vi vil derfor meget gerne, fra ADDspeaker‘s side, bede dig om at gøre brug af den omfattende mængde af evidensbaseret materiale som vi har lagt til gratis disposition på addspeaker.net, således at du som forælder til et barn med ADHD, er i stand til at træffe en informeret beslutning om hvilke muligheder der findes for at sikre dit barns chance for at få et godt liv, hele livet …

Opfordring

Tak for din tålmodighed, tid og opmærksomhed!

PeterADDspeakerVang

Stifter og foredragsholder, 46 år gammel, udredt for ADHD med komorbid Autisme som voksen, og levet med medicinsk ubehandlet ADHD i 40 år, samt udviklet komorbid angst, depression og diabetes type-2, grundet ubehandlet ADHD i barndommen …


VIDENSKABELIGT REVIEW AF ADHD – SET OVER HELE LIVET … OVERSAT TIL DANSK AF PETER ‘ADDSPEAKER’ VANG

Del 2: Lev stærkt, dø ung?

Franke et al., 2018

ABSTRAKT


Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) er yderst arvelig og er i dag den mest almindeligt sete specifikke udviklingsforstyrrelser i barndommen. I de senere årtier er det blevet bredt anerkendt, at lidelsen i et væsentligt antal tilfælde, ikke forsvinder under puberteten, men fortsætter med et komplekst symptombillede ind i voksenalderen.

Både i barndommen og i voksenalderen er ADHD præget af betydelig komorbiditet, herunder stofmisbrug, depression, angst og ulykker. Imidlertid kan den kontekstafhængige sværhedsgrad af de funktionsnedsættende symptomer på lidelsen, samt de ditto ved komorbiditeterne, varierer og ændre sig over tid, og derfor er der for nyligt blevet sat spørgsmålstegn ved selve alderen for debut for lidelsens tilstedekomst i barnets fysiske hjerne.

Tilgængelig evidens for tildragelse af ADHD efter fødslen, er til dato af for lav kvalitet og i høj grad inkonsekvent med hensyn til forudsigelserne for vedholdenhed kontra remission, set ud fra et aldersmæssigt skøn. På samme måde kan udviklingen af komorbide lidelser ikke forventes at være fuldt ud synligt symptomatiske i barndommen, hvilket forhindrer forebyggende foranstaltninger. Disse fakta kræver at man antager et livsperspektiv på ADHD, fra vugge til grav.

I denne gennemgang af seneste videnskabelig evidens på ADHD forskning, opsummerer vi den nuværende viden om ADHD, set over livsforløbet, med vægt på kliniske symptomer og kognitiv udvikling, samt måler på og sammenligner effekten af de tilgængelige behandlingsmuligheder, samt de psykiatriske og somatiske komorbide lidelser til ADHD.

Ydermere gennemgås og vurderes vigtige, uopklarede spørgsmål omhandlende de biologiske faktorer der ligger til grund for de komplekse og forskelligartede symptombilleder på ADHD, set ud fra et fænotypisk perspektiv.

Vi konkluderer, at der fortsat eksisterer en alvorlig mangel på viden om de mange livsbetingede aspekter ved ADHD og at dette er gældende for næsten alle de aspekter vi har gennemgået.

Vi opfordrer til en styrket forskningsindsats for at afdække disse videnforskelle, gennem passende afgrænsede langtidsstudier.

Introduktion

ADHD er en specifik neuropsykiatrisk udviklingsforstyrrelse, der typisk debuterer med en række karakteristiske symptomer, under barndommen eller den tidlige ungdom. Den kliniske definition af lidelsen defineres ved aldersmæssig afvigende funktionsniveau på hæmningskontrol med deraf følgende forstyrrelse af opmærksomhed/letafledelighed, hyperaktivitet og impulsivitet, samt emotionel selvkontrol og emotionel selvregulering der afviger fra forventet alderssvarende niveau.

Upåagtet af at ADHD i dag ofte tilskrives en stigmatiserende årsagssammenhæng som et resultat af moderne livstil, kan omtale af syndromet spores tilbage til først at blive omtalt I slutningen af det 18. århundrede (Faraone et al., 2015). Historisk set blev ADHD beskrevet primært set hos drengebørn i skolealderen (Still, 2006). Sidenhen har man erkendt, at mange piger har lignende problemer – blot mere af internaliserende karakter – og derved ofte forbliver uopdaget i barndommen.

I de seneste årtier har det vist sig, at ADHD er almindeligt i alle lande, hvor det studeres (Fayyad et al., 2017; Polanczyk et al., 2014), og at det alvorligt påvirker personens produktivitet, forventet levetid og livskvaliteten i hele levetiden for patienten (Erskine et al., 2013). Ydermere er vigtigt at nævne, at det tog indtil slutningen af det 20. århundrede, førend det overbevisende kunne påvises, at ADHD også eksisterer hos voksne, og at kontinuiteten eksisterer fra barndommen til voksenalderen (Wood et al., 1976), hvilket yderligere underbygger argumentet for antagelse af et livsperspektiv på lidelsen, der omfatter klinisk udviklingsforløb og variende præsentation af symptombilledet, samt efterforskning af den underliggende neurobiologi.

Som diskuteret i detaljer i denne gennemgang er den kliniske præsentation af ADHD meget heterogen med et bredt spektrum af sværhedsgrader og symptomer, der delvis overlapper andre lidelser. Faktisk kan ADHD-symptomer iagttages overvejende ikke kun i psykiatriske lidelser, men også i somatiske sygdomme og fysiologiske tilstande, som efter søvnmangel eller fysisk og psykisk udmattelse (Poirier et al., 2016).

Dette komplekse kliniske billede har ført til behovet for at definere kerne-diagnostiske egenskaber ved ADHD, såsom alder for debut, kontinuitet i symptomer og deres udseende under forskellige omstændigheder, symptom-antal og udelukkelseskriterier. Selvom de diagnostiske kriterier er blevet revideret flere gange, er den kerne-kliniske beskrivelse af ADHD forblevet uændret i løbet af flere årtier. I den seneste version af Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) er det blot sagt at “ADHD begynder i barndommen”, og at det ofte manifesterer sig i førskolealderen (APA, 2013).

Denne tilsyneladende forenkling indebærer ikke, at enhver person med ADHD vil have et identisk klinisk billede, eller at svækkelsen er lineært afhængig af opfyldelse for antal af symptomer eller debutalder. Desværre har forskningsområderne om ADHD i barndommmen og i voksenalderen, fungeret i relativ isolation, primært på grund af en historisk hiatus mellem børne -og ungepsykiatri og voksenpsykiatri.

Dermed er behovet for et livstidsperspektiv på lidelsen ADHD stadig mere tydeligt og forstærkes af patienternes egne beretninger, erfaringer og livsstrategier, som beskrevet (se f.eks. tekstboksen nedenfor). I denne gennemgang præsenterer vi udvalgt litteratur for at opsummere den nuværende viden om ADHD set fra et udviklingsmæssigt livsperspektiv.

Forebyggende foranstaltninger samt aldersspecifik diagnostik og interventioner kræver viden om de meget dynamiske ændringer i ADHD-præstationer fra barndom til voksenalder, og vores gennemgang af den nuværende videnskab er beregnet til at give forskere og klinikere et overblik over livstidskonsekvensen af denne lidelse.

Vi fokuserer på fænotypiske ændringer i hele levetiden, debutalder af symptomer (der også dækker den nylige diskussion om “pådraget” ADHD), livstidskonsekvenser af komorbiditet, farmakologisk og ikke-farmakologisk behandling samt aspekter af livstidskonsekvens for ADHD, med og uden behandling.

Derudover opsummerer vi viden om kognitive og neurologiske ændringer i løbet af livet med lidelsen og berører livsspecifikke aspekter ved undersøgelsen af genetiske og miljømæssige risikofaktorer for sygdommen såvel som forklaringen af forskelle mellem disse to.

Efter disse vurderinger påpeger vi eksisterende videnforskelle og identificerer behov for yderligere forskning.


Patientperspektivet – skrevet af Andrea Bilbow, Præsident for ADHD-Europe, samt stifter or direktør for Attention Deficit Disorder Information and Support Service (ADDISS).På trods af betydelige fremskridt i vores forståelse af ADHD oplever patienter fortsat betydelige problemer med at få adgang til den støtte og behandling, de har brug for. Patientgrupper er etableret i de fleste europæiske lande. En af disse grupper, ADHD-Europe (http: //www.adhdeurope.eu), har til formål at fremme rettighederne for og advokerer på alle niveauer i hele Europa for personer, der er ramt af ADHD og komorbid lidelser, og hjælper dem med at nå deres fulde potentiale . ADHD-Europa spiller en afgørende rolle for at fremme bevidstheden om ADHD og evidensbaserede behandlinger, lette indsatsen fra de nationale og regionale ADHD-støttegrupper og tilskynde europæiske institutioner til levering af passende tjenester til børn, unge og voksne med ADHD. I øjeblikket er oplevelsen hos patienterne, at de ofte er spist af med tjenester, der ikke genkender de specifikke problemer i forbindelse med ADHD. Dette er et særligt problem for voksne med ADHD, selv om kvaliteten og tilgængelighed af ​​børnerettede serviceydelser også varierer betydeligt i forskellige lande og regioner. Patienterne føler ofte, at der ikke er nogen steder at gå til efter hjælp med ADHD-relaterede problemer. I de fleste tilfælde er voksen-handicap-ydelser endnu ikke imødekommet til personer med ADHD. Samtidig betragtes alderdom, indlæringsvanskeligheder og psykiske lidelser såsom ADHD ofte som et psykiatrisk sundhedsproblem, som derefter falder mellem revnerne, uden at der findes nogen tjenesteydelse. Manglen på støtte bidrager til at personer med ADHD, oplever sværere problemer med ADHD over alle aldre. Når de står overfor udfordringer, kan de føle sig overvældet og udvikle eller forværre problemer med de komorbide lidelser såsom angst, depression og narkotikamisbrug, som derefter komplicerer deres ADHD yderligere. Meget mere arbejde omkring social pleje og støtte er påkrævet. Selv hvor der er sundhedsydelser til ADHD, er tilgangen ofte at bruge medicinsk behandling  alene uden at yde den ekstra psykosociale støtte, der er påkrævet. I de fleste tilfælde er det ikke nok blot at få et 30 min. møde med en psykiater og gå derfra med en recept. Sundhedspersonale skal overveje de enkelte menneskers miljømæssige forhold, og klinikere skal tænke “hvad mere kan jeg gøre for den pågældende person”. Praktisk støtte kan komme på mange måder, men nøglen er at få en enkeltperson til at koordinere behandlingspakken, en som er opmærksom på de individuelle omstændigheder og vanskeligheder, som folk der behandles for ADHD har og der kan yde praktisk støtte efter behov. Medicinsk behandling betragtes som et væsentligt redskab til at sikre, at andre tiltag bliver effektive. Medicin kontrollerer imidlertid ikke helt alle symptomerne på ADHD fuldt ud, og vigtigst af alt så opbygger man ikke livslange færdigheder ved medicinering alene. Selv-organisatoriske færdigheder kan forbedres med medicin, og medicin er med til at gøre personen med ADHD mindre distrahérbar og mere i stand til at holde sig til den forhåndenværende opgave og få tingene gjort færdige, men mange har fortsat brug for træning og uddannelse i daglige livskvalifikationer. For eksempel kan en person med ADHD ofte blive overvældet af opgaver som f.eks. “Hvordan man rydder op på et værelse, hvordan ordner, organiserer og udføres komplekst papirarbejde, og hvordan kan man planlægger sig fremadrettet med henblik på en vellykket gennemførelse af opgaver og ideer. Handicap-reducerende løsninger og personlig praktisk støtte til personer med ADHD er komplekse og specialiserede. Et af problemerne er, at support ofte tilbydes i korte perioder, som 3 måneder, men så er de alene. Livslang handicap-reducerende løsninger og støtte kan være påkrævet. For at udfylde kløften mellem patienternes behov for serviceydelser og det der serviceniveau der udbydes af sundhedssektoren, ydes der i øjeblikket en betydelig mængde af praktisk og psykosocial støtte, af den frivillige sektor. En tilgang, der foreslås af ADHD-Europe, er at investere i den frivillige sektor for at yde de nødvendige støttetjenester, snarere end at basere sig på god vilje hos patientgrupper. Dette er særlig vigtigt, da den frivillige sektors rolle er begrænset til, hvad de kan overkomme på grund af manglende finansiering.
ADDspeakerVi har, her hos ADDspeaker, siden 2015 haft fokus på præcis samme udfordringer som Andrea Bilbow her skitserer, og vores egne erfaringer for ADHD-området, her i Danmark, er enslydende med ADHD-Europe. Trods et engageret, kvalificeret og omsorgsfuldt, kæmpe frivilligt arbejde fra medlemmer af græsrodsorganisationen – ADDspeaker – der har til formål at bringe brugbar viden fra den nyeste videnskabelig evidens, ved  dialog med forskere indenfor ADHD-området fra hele verden, samt et levende Facebook Community med mere end 1.000 medlemmer, har vi måttet indse at vores mulighed for at dække de åbenlyse behov for rådgivning, støtte og medmenneskelig omsorg som voksne med ADHD efterspørger, med rette, ikke står i forhold til den tid vi har til rådighed til at løse de mangeartede opgaver. At behovet er omfattende, vidner de mere end 115.000 unikke besøgende der har søgt information og viden på vores community blog ved at læse en af vores mere end 100 artikler om ADHD – set indefra – indenfor blot de seneste par år, med al tydelighed om. Hos ADDspeaker hilser vi ADHD-Europe velkommen og ser frem til at indgå et givtigt samarbejde for alle parter, på tværs af nationaliteter og regionale forskelle, for vi har én ting til fælles – vi kender alt til at leve med ADHD – set indefra … 

Fænotype for ADHD

AGen-sammensætningen hos en organisme bestemmer organismens fysiske opbygning og udseende. Gen-sammensætningen hos organismen kaldes genotypen, og organismens fysiske opbygning og udseende kaldes fænotypen

ADHD er defineret som et vedvarende, kontekstafhængigt mønster af letafledelighed og/eller hyperaktivitet-impulsivitet, som ikke er svarende til det forventede niveau for barnets aldersmæssige kronologiske udviklingsstadie og der interfererer med det forventede funktionsniveau eller den forventede komparative udvikling (APA, 2013).

Det er vigtigt at fastslå, at ADHD-symptomer som sådan ikke afspejler en manifestation af selvvalgt, bevidst eller kontrollérbar, konfliktsøgende adfærd, modvilje, fjendtlighed eller manglende forståelsesevne til opgaveløsning eller af instruktioner, selvom sådanne problemer ofte ses som ledsagende til ADHD.

Meta-analyse af longitudinelle opfølgende undersøgelser af børn med ADHD antyder, at mindst 15% fortsætter med at opfylde de fulde diagnostiske kriterier for ADHD i en alder af 25 år, og yderligere 50% opfylder delvist kriterierne for ADHD, med vedholdende symptomer der ligger lige under de diagnostiske krav, men som stadig forårsager en funktionsnedsættelse (Faraone et al., 2006).

Der er imidlertid betydelig heterogenitet i disse estimater, som kan observeres i nyere estimater af vedholdenhed af symptomer i ungdommen for børn og unge diagnosticeret med DSM-IV kombineret type ADHD i Europa, der er meget højere (op til 80%) (Cheung et al., 2015a; van Lieshout et al., 2016b), måske afspejler dette sværhedsgraden af sager, der er inkluderet i disse undersøgelser, og/eller brugen af ekstern (forældre/lærer) – fremfor for selvvurdering af symptomerne.

Prævalensen for ADHD hos børn ligger omkring 6,5% (Polanczyk et al., 2007). Estimater for voksne varierer meget på tværs af studier, men ligger gennemsnitligt på omkring 2,5-3,4% i meta-analyse (Fayyad et al., 2007; Simon et al., 2009). Fayyad et al. (2017) citerer estimater på mellem 1,4 og 3,6%.

Sådan variation er næsten helt sikkert på grund af metodologiske forskelle i den måde, som de diagnostiske kriterier anvendes på, herunder debutalder af symptomer, metoderne til at indsamle og registrere de 18 adfærdssymptomer, der anvendes til at definere symptombillede, samt anvendelsen af kriterier til definition af funktionsnedsættelse (Willcutt, 2012).

Definitioner af funktionsnedsættelse er et særligt problem, fordi ADHD-lignende symptomer vides at være kontinuerligt fordelt over hele befolkningen, uden nogen klar adskillelse mellem dem med og dem uden, ADHD (Mulligan et al., 2008). Sværhedsgraden af lidelsen er derfor defineret af høje niveauer af symptomer, når de forstyrrer eller reducerer kvaliteten af social, akademisk eller erhvervsmæssig funktionsevne (NICE, 2013).

Dette kan også, i det mindste delvist, understøtte uoverensstemmelsen mellem meta-analytiske, epidemiologiske undersøgelser, der viser en prævalens-hastighed på voksen ADHD der er næsten lige så høje som den prævalens der ses i barndommen (Fayyad et al., 2017) og longitudinale studier, der tyder på, at forekomst af voksen ADHD er meget lavere (Faraone et al., 2015). 

Dele af nedenstående afsnit (skrevet i kursiv) er omskrevet af ADDspeaker for at yderligere synliggøre de mere vanskeligt identificerbare symptomer ved internaliserede og oftest komorbide lidelser, såsom angst, depression og oppositionel adfærdsforstyrrelse, alene ud fra et forsøg på at give et helhedsperspektiv af de aldersmæssige udviklingsstadier i symptombilledet, og alene for at hjælpe dig som læser med at få en større indsigt i den kompleksitet som komorbiditet ved ADHD fører med sig).

ADDspeaker

Karakteristiske ændringer af symptomer forekommer i udtrykket af ADHD symptombilledet under udviklingsalderen. Børn i småbørns -og børnehavealderen (0 – 5 år) er mere tilbøjelige til at udvise eksternaliserende symptomer såsom hyperaktiv-impulsiv (verbal og nonverbal), grænsesøgende, aggressiv eller oppositionel/genstridig adfærd, mens der i skolebørns alderen (6 – 12 år) ses flere og flere internaliserede symptomer (fysisk hypoaktivitet, dagdrømmende adfærd, angst -og depressions-præget tankegang med ruminations-tendenser, stærke emotionelle reaktioner, øget affektivt reaktionsmønster, udadreagerende adfærd, samt andre selvbilled-problematikker der oftest kommer til udtryk i selvskadende adfærd, spiseforstyrrelser og tiltagende introvert adfærd med negativt, devaluerende selvbillede), samt mere eksternt tydelige symptomer på letafledelighed, og det er denne symptomatiske tilstand af – tilsyneladende – uopmærksomhed (hvis årsag skal findes i manglende aldersmæssig udvikling af hæmningskontrol primært udslagsgivende i sansemæssig overstimulering der fører til nedsat evne til at bevare fokus og koncentration ved udefrakommende stimuli eller indre tanke -og følelsesmæssige stimuli), der har tendens til at fortsætte i voksenalderen, mens der ses en tilbagegang i de mere observerbare tegn på (motorisk) hyperaktivitet (Francx et al., 2015b; Willcutt et al., 2012).

Emotionel labilitet bliver dog en stadigt mere voksende byrde, som endda kan dominere det kliniske billede. Det er denne forandrede symptom-profil og ustabilitet i balancen af symptomer, der bliver mere fremtrædende under den aldersmæssige udvikling, der førte til opløsning af DSM-IV ADHD-subtyperne af overvejende uopmærksom, overvejende hyperaktiv-impulsiv og kombinerede subtyper; der henvises nu til kliniske præsentationer i DSM-5.

Selv om mange voksne i overvejende grad præsenterer symptomer på uopmærksomhed, betyder det ikke, at de har samme grad af hyperaktive eller impulsive symptomer, set i forhold til de aldersbestemte kriterier. Vedholdenhed af mere åbenlyse hyperaktive-impulsive symptomer ses fortsat, især blandt dem, der har nogle af de hyppigste komorbide problemer relateret til ADHD, såsom stofmisbrug og antisocial adfærd (Huntley et al., 2012).

Kønsforskelle i ADHD er fremtrædende, men ændrer sig under udvikling i både kliniske og samfundsmæssige indstillinger (Kooij et al., 2010; Larsson et al., 2011). Typisk ses en overvægt af drenge i børne- og ungepsykiatrien på ca. 80% af alle ADHD-tilfælde, mens det i voksenpsykiatrien ses at andelen af mænd nærmere er 50% (Kooij et al., 2010). En mulig årsag til mænds overrepræsentation i børnealderen er de højere hyperaktivitet-impulsivitets niveauer, de udviser sammenlignet med piger, som mere sandsynligt udviser overvejende uopmærksom symptomer og mindre åbenlys forstyrrende opførsel.

Flere beviser understøtter dette begreb. Eksempelvis viste en epidemiologisk undersøgelse af ADHD i barndommen, at ratio for antallet af mænd til kvinder var 7,0 for den hyperaktive impulsive undertype, 4,9 for den kombinerede undertype og 3,0 for den uopmærksomme undertype af ADHD. Imidlertid var der stadig en større procentdel af drenge med ADHD af nogen undertype (3,6%) sammenlignet med piger (0,85%).

Dette er i overensstemmelse med gennemsnitsresultater for ADHD-lignende symptomer i generelle populationsprøver, som viser, at drenge har højere niveauer af både uopmærksomme og hyperaktive-impulsive symptomer end piger. Interessant er det, at ved sen ungdomsalder (13 – 17 år), mens kønsforskelle i symptomer på uopmærksomheden ser ud til at forblive, falder niveauet af hyperaktivitet og impulsivitet hos drenge, til pigernes niveau (Larsson et al., 2011), hvilket tyder på, at udtrykket af centrale ADHD-symptomer er mere ens på tværs af kønnene i den voksne befolkning.

Ud over kønsforskelle i udtrykket af ADHD-symptomer er det sandsynligt, at komorbiditets-problemer bidrager til forskellige udtrykte symptomer for drenge sammenlignet med piger, hvor drenge præsenterer med mere eksternt forstyrrende adfærd og indlæringsproblemer.

Hos voksne er det velkendt, at kvinder er mere tilbøjelige til at søge hjælp til mentale sundhedsproblemer, der påvirker henvisningstallet, mens niveauer af komorbide lidelser ser ud til at være ens i både mænd og kvinder med ADHD (Biederman et al., 2004). Mens diagnostiske kriterier for ADHD stammer fra diagnose af børn, er de aktuelt anvendte diagnostiske kriterier, når de anvendes på voksne, også validerede og synes derfor at fungere godt i klassificeringen af kliniske tilfælde af lidelsen (Asherson et al. ., 2010). Validering af de diagnostiske kriterier forudsætter også forudsigelse af den kliniske funktionsevne (NICE, 2018).

Alligevel er de fleste kliniske eksperter opmærksomme på et bredere udtryk for symptomer, som almindeligvis rapporteres af voksne med ADHD (Asherson et al., 2016; Kooij et al., 2010) indenfor 3 kategorier: alderskorrigeret symptombillede af ADHD kernesymptomer, adfærdsproblemer med selvkontrol og selvregulering (hæmningskontrol og eksekutive funktioner) og yderligere problemer, der almindeligvis ses ved ADHD. Aldersjusterede ADHD-kernesymptomer omfatter nogle punkter i DSM-5 (APA, 2013) som f.eks. indre rastløshed, uophørlig ufokuseret mental aktivitet (rumination) og et problem med kontinuerlig fokus på samtaler med andre.

Problemer med selvkontrol og selvregulering er f.eks. problemer med at kontrollere impulser, skifte opmærksomhed, regulere følelsesmæssige reaktioner, nedsat eller helt manglende forestillingsevne for simulering af alternativer ved problemløsning. Interessant nok er det, at de korrelerer entydigt med de kernesymptomerne på ADHD, uopmærksomhed og hyperaktivitet-impulsivitet, men de korrelerer ikke overbevisende med neuropsykologiske test af de eksekutive funktioner eller top-down kortikal kontrol (Barkley, 2010; Barkley and Fischer, 2011), hvilket tyder på at årsagen til disse, ligesom kernesymptomer på ADHD, skyldes resultater fra flere neurale netværk og kognitive processer. De afledte problemer, der ses hos mange voksne, omfatter søvnproblemer og lavt selvværd (Kooij et al., 2010).

Endvidere fandt en undersøgelse, der omhyggeligt udvalgte tilfælde med voksne ADHD patienter, der ikke viste tegn på en komorbid lidelse, alligevel en høj grad af generelle psykiske symptomer, såsom angst -og depressionssymptomer der lå under grænsen for de diagnostiske kriterier (Skirrow og Asherson, 2013).


Debutalder og om hvorvidt ADHD kan udvikles i voksenalderen

Som påpeget ovenfor har ADHD altid været betragtet som en barndoms-lidelse, selv om debutalder ved begyndelses-kriteriet ikke blev set indtil fremkomsten af DSM-III, som krævede start før 7 års alderen (APA, 1980).

Denne aldersgrænse blev hævet til 12 år i DSM-5 (APA, 2013). Patienter kan dog udvise ADHD-lignende symptomer og funktionsnedsættelse på senere tidspunkter. Sommetider er sådanne tilfælde tydeligt på grund af hjerneskade (figur 1). I så fald klassificeres de sædvanligvis som “sekundær” eller “pådraget” ADHD, der skelnes fra den idiopatiske (medfødte) variant af ADHD, som beskrevet ovenfor (Schachar et al., 2015).

Longditunelle studier rapporterer en fordoblet relativ risiko for at få en ADHD diagnose efter mild traumatisk hjerneskade (TBI) (Adeyemo et al., 2014); mere alvorlige hjernetraume bærer en endnu højere risiko for ADHD (Schachar et al., 2015). Alt i alt udvikler 15-50% af børnene med TBI sekundær ADHD (Schachar et al., 2015), som kan være klinisk uadskillelig fra idiopatisk ADHD.

Fordi personer med ADHD er i øget fare for ulykker (Dalsgaard et al., 2015b), kan ADHD være en risikofaktor for hjerneskader (Fann et al., 2002), selv om dette har været vanskeligt at konstatere (Adeyemo et al. , 2014). Ikke desto mindre er det muligt, at nogle patienter med ADHD, der kommer efter en hjerneskade (TBI), havde udiagnostiseret ADHD eller symptomer under de kliniske kriterier for ADHD forud for deres ulykke.

I modsætning til den veletablerede forbindelse mellem TBI og ADHD i voksenalderen er ideen om at idiopatisk ADHD opstår, de novo i voksenalderen kontroversiel. Tre populationsstudier har anslået en høj grad af idiopatisk ADHD hos voksne med en forekomst på 2,7% i New Zealand (NZ) (Moft et al., 2015), 10,3% i Brasilien (Caye et al., 2016) og 5,5% i Storbritannien (UK) (Agnew-Blais et al., 2016).

Forskerne konkluderede, at ADHD kan begynde i voksenalderen, og at forstyrrelsen I voksenalderen er kategorisk forskellig fra den idiopatiske variant. Men disse konklusioner var for tidlige. Alle tre undersøgelser havde nogle alvorlige begrænsninger (Faraone og Biederman, 2016).

For det første var alderen på de voksne i studierne fra Brasilien og Storbritannien kun 18 til 19 år, så disse studier giver ingen oplysninger om størstedelen af voksenlivet.

For det andet var antallet af børn med ADHD begyndt i barndommen, langt lavere end forventet (Fayyad et al., 2017) i alle de tre studier, hvilket tyder på, at mange af de idiopatiske tilfælde måske er blevet overset og/eller misforstået som opstået I voksenalderen.

For det tredje lider alle tre undersøgelser af det “falskt positive paradoks”, hvilket er det matematiske faktum, at i mangel af perfekt diagnostisk nøjagtighed vil mange af diagnoserne i en befolkningsundersøgelse være falske positive. For eksempel, hvis forekomsten af voksen ADHD er 5%, og den falske positive sats kun er 5%, vil halvdelen af de voksne ADHD diagnoser i en befolkningsundersøgelse være falske positive. I overensstemmelse med denne ide, konkluderede Sibley et al. (2017), at pådraget ADHD er yderst sjældent for voksne, og at de fleste mennesker, der overskrider symptomgrænsen for diagnose, ved nærmere undersøgelse er falske positive.

Et fjerde forbehold for de tre undersøgelser er, at sondringen mellem idiopatisk ADHD og pådraget ADHD I voksenalderen, blev misvisende grundet diagnosemetoden. De idiopatiske diagnoser var baseret på forældrerapportering, mens de pådragede diagnoser var baseret på selvrapportering. Dette er et problem, fordi et andet longitudinelt studie viste, at de nuværende symptomer på ADHD var underrapporteret af voksne, der havde ADHD i barndommen og overrapporteret af voksne, der ikke havde ADHD i barndommen (Sibley et al., 2012).

Derudover er der betydelige beviser på, at sammenlignet med interviewer-rapportering er selvrapportering om ADHD hos voksne mindre pålidelige. Den usikkerhed, der tilføres af selvrapportering, kan ses i den meget lave arvelighed for voksne med ADHD, der blev rapporteret af den britiske undersøgelse (35%, Agnew-Blais et al., 2016), hvilket står i kontrast til den højere arvelighed af ADHD hos voksne fra forældrerapport eller ved hjælp af klinisk diagnostiske kriterier (Brikell et al., 2015).

I alle tre studier blev en deltager defineret som havende “ADHD kun som voksen”, hvis de fulde kliniske diagnostiske kriterier for ADHD, ikke var opnået ved tidligere vurderinger. I hvert enkelt studie bar mange af de, i voksenalderen pådragede tilfælde, præg af psykopatologi i barndommen.

I NZ-undersøgelsen havde voksen ADHD-gruppen i deres barndomsår flere lærer-vurderede symptomer på ADHD, var mere tilbøjelige til at være blevet behandlet for adfærdsforstyrrelse (CD) og havde større sandsynlighed for at have haft en kombineret forældre/lærer rapport om ADHD-symptomdebut inden 12 års-alderen (Moft et al. , 2015).

I den britiske undersøgelse havde af de, i voksenalderen pådragede tilfælde, signifikant forekomst af ADHD-symptomer, adfærdsforstyrrelser såsom Conduct Disorder (CD) og Oppositional Defiant Disorder (ODD) i barndommen (Agnew-Blais et al., 2016).

I studiet fra Brasilien var kun ca. en tredjedel af de voksne tilfælde uden ADHD og CD symptomatologi i barndommen (Caye et al., 2016). Disse befolkningsundersøgelser afspejler retrospektive rapporter fra omtalte tilfælde, hvor mange tilfælde var med henvisning til udredning i voksenalderen og hvor de voksne tilfælde af ADHD havde barndoms-historik præget af psykopatologi (Chandra et al., 2016).

Faraone og Biederman (2016) foreslog, at tilsyneladende sent udviklede tilfælde af ADHD hos voksne, hovedsagelig skyldes medfødt, eksisterende ADHD med symptomer under den diagnostiske grænse. For eksempel har en prospektiv populationsundersøgelse defineret “subthreshold ADHD” (figur 1) som tre eller flere symptomer på uopmærksomhed, eller, tre eller flere symptomer på hyperaktivitet/impulsivitet (Lecendreux et al., 2015).

Det viste sig, at nye tilfælde af ADHD i ungdomsårene var signifikant mere tilbøjelige til at have haft subthreshold ADHD ved baseline.

I tilfælde med subthreshold ADHD kunne debutalder af symptomerne og funktionsnedsættelsen være adskilt af mange år, især blandt personer med støttende interne ressourcer (f.eks høj intelligens) eller støttende sociale miljøer.

Set i lyset af de ovennævnte problemstillinger, og indtil der er mere dokumentation til rådighed, synes det bedst at henvise til de at de tilfælde hvor symptomerne før bliver tydelige i voksenalderen, som de der er rapporteret af undersøgelserne fra NZ, Brasilien og Storbritannien som tilsyneladende pådraget ADHD I voksenalderen (Apparent Adult On-set ADHD (AAOA)).

Et akut klinisk spørgsmål er, om behandling med stimulant medicinsk behandling (Methylphenidat, Dexamfetamin og Lisdexamfetamin) er passende for AAOA. Dette problem er endnu ikke systematisk vurderet. Fra et klinisk synspunkt kræver AAOA-tilfælde ekstra forsigtighed. Selvom mange viser signifikante tegn på funktionsnedsættelse, der kræver behandlinger for ADHD, kan nogle have andre lidelser. Afslutningsvis indikerer betydelig forskning på, at et diagnostisk ADHD-syndrom kan opstå i voksenalderen efter hjerneskade.

Andre former for AAOA kan forekomme, men mange af disse har sandsynligvis haft atypiske symptomer på ADHD i barndommen eller subthreshold ADHD i ungdommen.


Symptom-profil for komorbide lidelser ændrer sig over tid

For at komplicere forhold yderligere, ændrer ikke kun den kliniske fænotype af ADHD i løbet af levetiden, men komorbide forhold kan dominere patientens synlige symptombillede.

Dette er af høj relevans, da ADHD patienter ofte lider af psykiatriske og ikke-psykiatriske komorbide lidelser, hvilket indebærer betydelige kliniske og folkesundhedsproblemer (Angold et al., 1999).

 Figur 1. Grafikken viser (den røde streg) hvordan man ofte går fra at opfylde de fulde kliniske, diagnostiske kriterier for ADHD, i barndommen, til med et at falde uden for diagnosekriterierne, blot fordi man er fyldt 18 år og dermed bliver vurderet efter kriterierne for ADHD hos voksne i stedet. Dette medfører at en stor gruppe unge bliver tabt i overgangen fra børne -og ungepsykiatrien og voksenpsykiatrien, hvilket igen medfører alvorlige socioøkonomiske og psykosociale problemer for den enkelter person med ADHD, samt samfundet samlet set.

Gennem hele levetiden ændres det specifikke udtryksmønster af symptomer ved komorbiditeter sig væsentligt (Costello et al., 2003; Taurines et al., 2010): Kort sagt, mens der høj risiko for Oppsitional Defiant Disorder (ODD) og adfærdsforstyrrelse (CD) hos børn, er den mest udbredte komorbide lidelse til ADHD senere Iivet, stofmisbrug (Substance Use Disorder (SUD)) som bliver mere og mere et problem under ungdomsårene og endnu mere i voksenalderen.

Komorbiditetsmønsteret for voksne med ADHD er meget forskelligartet, og ud over SUD’er omfatter dette også affektive lidelser (Bipolar lidelser, depression), angstlidelser, antisocial personlighedsforstyrrelse (ASP), søvnforstyrrelser (Jacob et al., 2007), såvel som mange somatiske sygdomme (Instanes et al., 2016).

Den udviklingsmæssige, livslange konsekvens af komorbide lidelser, risikofaktorer og moderatorer af dette er dog for øjeblikket kun dårligt forstået og kræver fremtidige longitudinale studier. Nedenfor gives information om de mest fremtrædende ADHD komorbiditeter.


Autismespektrumforstyrrelse, TICS og indlæringsvanskeligheder

ADHD og symptomer på autismespektrumforstyrrelse (ASF) eksisterer ofte sammen, da 20-50% af børnene med ADHD også opfylder kriterier for ASF(Rommelse et al., 2011). Flere undersøgelser har vist at nedsat social funktionsevne, svært ved at få og opretholde venskaber, samt udfordringer med at udvise normativ empatisk adfærd, ses som almindelige ved ADHD, og dermed giver DSM-5 endelig mulighed for at få en komorbid diagnose af ADHD og ASF.

ADHD-ASF komorbiditeten er hovedsagelig blevet undersøgt hos børn; En gennemgang og meta-analyse understøtter dog også sin eksistens hos voksne (Hartman et al., 2016). Nylige data fra en stor, registerbaseret undersøgelse fra Sverige tyder på, at komorbiditeten har sine rødder i fælles genetiske/familiefaktorer (Ghirardi et al., 2017). TICS-lidelser (TICS, Tourette’s) forekommer hos op til 3-4% af befolkningen (Robertson et al., 2009; Roessner et al., 2011) og ses hos 10-20% af børnene med ADHD (Cohen et al., 2013; Steinhausen et al. al., 2006).

I løbet af en årrække, ses, sværhedsgraden af TICS, typiskt ud til at toppe mellem 8 og 12 år. TICS naturlige udviklingshistorik, viser normalt et markant fald i symptombilledet I løbet af ungdomsårene (Cohen et al., 2013). Befolkningsundersøgelser tyder på, at intellektuel funktionsnedsættelse (MR) kan være mere almindelig (op til 5-10 gange) ved ADHD end hos børn uden ADHD (Simonoff et al., 2007).

Omkring 25-40% af alle patienter med ADHD har svære indlæringsvanskeligheder, og mange viser sameksistente sproglige vanskeligheder (Sciberras et al., 2014; Willcutt et al., 2012).

Tilsvarende er der en betydelig overlapning mellem ADHD og lidelser der påvirker de aritmetiske (matematiske) færdigheder (Hart et al., 2010; Rapport et al., 1999).

Hvad angår ASD, er der næsten ikke nogen information tilgængelig på hvilken indflydelse ASD har for personer med ADHD, set over hele livet.

Adfærdsforstyrrende komorbiditeter (ODD, CD og ASP)

ADHD’s komorbiditet med antisocial adfærd er af særlig samfundsmæssig relevans, da ADHD synes at medføre en øget risiko for vold og fængsling, især i forbindelse med denne komorbiditet (Rosler et al., 2004).

Hos børn og unge viser både kliniske og epidemiologiske undersøgelser en høj forekomst af komorbiditet af ADHD med ODD og CD, der varierer fra 25% op til 80% (median odds ratio (OR): 10) i forskellige undersøgelser.

ODD og CD forudsiger en mere alvorlig klinisk symptomatologi, mere alvorlige funktionelle implikationer, højere persistens af ADHD i voksenalderen og en dårligere livskvalitet som resultat af lidelsen.

De medfører også risikoen for udvikling af andre komorbiditeter, såsom stofmisbrug og depression (Burke et al., 2002; Hill, 2002). Komorbid ODD i barndommen synes også at øge risikoen for CD/ASP og depression i ADHD senere i livet, og komorbid CD gør endnu mere (Biederman et al., 2008; Mannuzza et al., 2004).

Øget impulsivitet kan være en vigtig risikofaktor inden for ADHD-gruppen for disse negative resultater (Retz og Rosler, 2009; Storebo og Simonsen, 2016). Dog kan børn med ADHD, uden disse komorbiditeter også udvikle antisocial adfærd senere i livet (Jensen et al., 1997; Loeber et al., 1995; Mannuzza et al., 2004).

SUD, psykosociale og miljømæssige faktorer, kan være vigtige moderatorer i dette, selv om dette endnu ikke er formelt etableret.

Stofmisbrug

Et andet (beslægtet) spørgsmål af betydning af at leve med ADHD, set over hele livsforløbet, er risikoen for at udvikle afhængighed.

Den tidligere debut med og øget anvendelse af tobak, alkohol og ulovlige stoffer hos unge med ADHD, sammenlignet med kontrolgrupper, er blevet påvist i forskellige undersøgelser, og der rapporteres også en høj prævalens af stofmisbrug eller afhængighed (9-40%) i voksenalderen (Buchmann et al., 2009; Jacob et al., 2007; Mannuzza et al., 1993; Milberger et al., 1997).

En meta-analyse af kohorte-studier bekræftede denne sammenhæng med idiopatisk ADHD I barndommen. ADHD øger risikoen for nikotinafhængighed (OR: 2,36, 1,71-3,27) og risikoen for alkoholmisbrug (OR: 1,35, CI: 1,11-1,64) ) (Charach et al., 2011) I teenage-alderen.

Denne meta-analyse fremhævede også, at børn med ADHD kan have en forhøjet risiko for forbrug af cannabis og forbrug af psykoaktive stoffer (Ecstacy) som unge voksne, men der er signifikant heterogenitet mellem undersøgelser, og sammenhængen med stofmisbrugsproblemer var stærkt påvirket af en enkelt undersøgelse.

Som en anden meta-analyse viste, påvirkede kontrollen for komorbide lidelser (især CD), væsentligt forbindelsen mellem ADHD og SUD; Faktisk kunne det ikke bekræftes, at ADHD øger risikoen for SUD ud over virkningerne af komorbid CD/ODD (Serra-Pinheiro et al., 2 Set fra den anden side, hos voksne patienter, der lider af alkoholmisbrug, led 30-70% af ADHD i barndommen, og 15-25% viste stadig ADHD symptomer, som voksne.


ADDspeaker’s kommentar til komorbiditet

Ovenstående er noget snørklet formuleret det forgående afsnit, så jeg uddyber lige dette meget væsentlige emne. Vi ved at der er en øget risiko for at udvikle misbrug af enhver art, uanset om vi måler på afhængighed af stoffer, alkohol, nikotin, sex, spil, mad, shopping eller viden …

Dette skyldes at afhængigheden ikke er kontekstafhængig, eller med andre ord; hvad man (mis)bruger er I grunden irrelevant, idet årsagen skyldes manglende habituelt niveau af neurotransmitteren, dopamin, I en hjerne med ADHD.

Dopamin er en væsentlig del af hjernens belønningssystem og er essentielt for højereliggende, kognitive funktioner såsom forestillingsevne, konsekvensberegning, behovsudsættelse og motivation.

Det som her konkluderes er altså at det ikke er sværhedsgraden af ens ADHD symptomer alene, der medfører den forhøjede risiko for at udvikle afhængighed, det er derimod hvilke komorbide lidelser man også lider af, og i den forbindelse er CD og ODD yderst forudsættende for om en person med ADHD, udvikler afhængighed eller ej.

Som det vil fremgå senere i denne gennemgang, så har tidlig behandling med medicinsk symptombehandling en særdeles afgørende indflydelse på risikoen for om man udvikler et misbrug af enhver art, senere i livet!


Affektive lidelser og angstlidelser (Angst, Depression)

Voksne med ADHD har signifikant forhøjet risiko for komorbide angstlidelser (op til 25%, median OR: 3.0) og depression (5-20%, median OR: 5,5).

Selvom disse lidelser er blandt de mest almindelige komorbiditeter til ADHD, især hos unge (Meinzer et al., 2013) og voksne (Jacob et al., 2007), er der overraskende lidt kendt om udviklingen af disse komorbiditeter over livsforløbet.

Som nævnt ovenfor synes ODD/CD at være forbundet med udvikling af affektive lidelser, senere i livet; ydermere ses det at depressive og angstrelaterede symptomer i barn -og ungdom, tilsammen medfører en øget risiko for at udvikle depression som voksen (ligesom det gælder for generelle risikofaktorer for depression), selv om der ofte ikke findes sådanne forudsætninger for voksne med ADHD med depression.

ADHD i sig selv synes at være en risikofaktor for den senere udvikling af depression, som kan reduceres f.eks. ved medicinsk behandling med methylphenidat (Chang et al., 2016).

DMDD og bipolar lidelse (BP)

Et spørgsmål af forskningsmæssig, såvel som klinisk, stigende interesse, er tilstedeværelsen af ekstreme og ukontrollerede følelsesmæssige og humørmæssige svingninger hos både børn og voksne med ADHD.

Faktisk er problemer med emotionel selvkontrol og emotionel selvregulering, (ADDspeaker: på dansk kaldet følelsesmæssig dysregulering), i DSM-5, opført som karakteristiske træk ved ADHD, der understøtter diagnosen. Følelsesmæssig dysregulering og ADHD er kendt for at dele genetiske risici (Merwood et al., 2014).

Hos voksne med ADHD forekommer følelsesmæssig dysregulering ligeledes i fravær af komorbide lidelser (Skirrow og Asherson, 2013), er en uafhængig indikator for funktionsnedsættelse (Barkley and Fischer, 2010; Skirrow and Asherson, 2013) og begge reagerer på medicinsk behandling med stimulanter (Methylphenidat, Dexamfetamin og Lisdexamfetamin) og Atomoxetin (Moukhtarian et al., 2017).

I nogle tilfælde anbefales det at sikre en nøjagtig diagnose, da problemerne kan være komplekse og være indikator for særligt ugunstige resultater (Sobanski et al., 2010; Stringaris og Goodman, 2009). Komorbiditet med bipolar lidelse og borderline personlighedsforstyrrelse skal begge overvejes hos voksne, da ADHD kan sameksistere med disse tilstande, men også kan efterligne dem i tilfælde af alvorlig følelsesmæssig dysregulering (Asherson et al., 2016).

Tværsnitsepidemiologiske undersøgelser samt familiebaserede studier viser, at der er øget komorbiditet mellem bipolar lidelse og ADHD over hele livsforløbet; Gensidige komorbiditets procenter er omkring 20% (Kessler et al., 2006). Udviklingsårsagerne for denne komorbiditet er imidlertid uklare, da bipolar lidelse sjældent ses hos præ-pubertære unge, selvom symptomer med alvorlig irritabilitet og vrede er fremtrædende i denne gruppe (Brotman et al., 2006).

Den nye DSM-5 diagnose “disruptive mood dysregulation disorder (DMDD)” for børn op til 8 år, der udviser vedvarende irritabilitet, intolerance over for frustration og hyppige episoder af ekstrem adfærdsmæssig dysfunktion, fanger disse symptomer, men udviklingsforløbet af dette syndrom over  fuld klinisk bipolar lidelse er langt fra etableret. Det er vigtigt, at de fleste DMDD-patienter også opfylder kriterier for ADHD.

Nyeste forskning viser en stærkt forhøjet risiko for somatiske, komorbide lidelser til ADHD, primært Astma (53%), Allergi (59%), Ankolysing Spondylitis (Inflammation af led I rygsøjlen) (178%), Ulcerative colitis (Inflammation I mavetarmsystemet, f.eks. Crohn’s) (131%), og Autoimmune Thyroid Disease (stofskiftesygdomme) (153%). [Comorbidity of Allergic and Autoimmune Diseases Among Patients With ADHD, Chen et al, 2018, PubMed].

Ydermere viser et andet studie at personer med Diabetes Type-2 har en forhøjet risiko for at have ADHD på 175%, igen set i forhold til befolkningen bredt set. NOTE: Dette gælder alene Type-2, men ikke Type-1 Diabetes! [Association of attention-deficit/hyperactivity disorder with diabetes: a population-based study., Chen et al., 2017]. (Procenttallet angivet er et udtryk den forhøjede risiko for at udvikle disse lidelser komorbidt til ADHD, sammenlignet med befolkningen bredt set, uden ADHD).

ADDspeaker

Effekt af farmakologisk og ikke-farmakologiske behandling

Kontinuiteten i behandlingen af ADHD over hele levetiden er et problem, der stadig modtager for lidt opmærksomhed. Især overgangen fra ungdomsår til voksenalder, der følger med en overgang fra børne- og ungdomspsykiatriske klinikker til voksenpsykiatri, er problematisk; mange patienter bliver tabt undervejs på dette tidspunkt.

Den anbefalede behandling af ADHD bør i alle alder være multimodal, bestående af en kombination af psykosociale støtteforanstaltninger, farmakoterapi og ADHD specifik, specialudviklet psykoterapi, herunder pædagogiske værktøjer, kognitiv adfærdsterapi, samt familie- eller parterapi, hvor det er nødvendigt (Faraone et al. 2015; Kooij et al., 2010; NICE, 2018).

Farmakologiske behandlinger ved indikationen for ADHD er traditionelt opdelt i to grupper: centralstimulerende stoffer og ikke-centralstimulerende stoffer. Metylphenidat, Dexamfetamin og Lisdexamfetamin er centralstimulerende, og Atomoxetin, Guanfacin og Clonidin er de ikke-centralstimulerende stoffer (Faraone et al., 2015).

De samme stoffer anvendes over hele levetiden i klinisk praksis, men kun Methylphenidat, Lisdexamfetamin og Atomoxetin er officielt godkendt til behandling af ADHD i barndommen og voksenalderen i de fleste europæiske lande (Ramos-Quiroga et al., 2013).

Det er overraskende, at der har været mange flere kliniske forsøg, der vurderer disse stoffers effektivitet og sikkerhed hos børn, end hos voksne (Faraoneog Buitelaar, 2010; Fridman et al., 2015).

Ikke desto mindre viser randomiserede, placebo-kontrollerede kliniske forsøg og meta-analyser overbevisende effektiviteten og sikkerheden af både centralstimulerende og ikke-centralstimulerende stoffer til behandling af ADHD også hos voksne (Epstein et al., 2014; Fridman et al., 2015) (tabel 1 ).

Tabel 1. Tabellen viser den første 1:1 sammenligning af effekten ved hver enkelt behandlingstilbud, samt hvilken målbar, evidensbaseret effekt behandlingen har, set i forhold til de andre muligheder til bahenalding af ADHD.

Guidelines for National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) anbefaler farmakoterapi som førstevalg i behandling af voksne med ADHD (NICE, 2018) og anbefaler Methylphenidat som førstevalg til behandling af voksne baseret på tilgængelige meta-analytiske beviser.

Årsagen til forskelle i effekt af Methylphenidat i hele levetiden skyldes sandsynligvis forskellige doseringsregimer anvendt i de kliniske forsøg. Doser omkring 1 mg/kg Methylphenidat er korreleret med bedre effektivitet, men opnås sjældent i undersøgelser af voksne patienter.

Hvad angår amfetaminer eller atomoxetin, er situationen ens; De højeste doser er relateret til bedste effektivitet. En anden faktor, der kan forklare uoverensstemmelserne i effektstørrelser, er tilstedeværelsen af komorbide lidelser.

Som et eksempel har undersøgelser, der omfattede patienter med SUD, vist sammenligneligt mindre effektstørrelser. Indvirkningen af sådanne komorbiditeter på behandlingsresultatet observeres ikke udelukkende i farmakologiske forsøg, det samme ses for undersøgelser af ikke-farmakologiske behandlinger.

Med hensyn til bivirkninger af farmakologisk behandling er de mest typiske; nedsat appetit, søvnforstyrrelse, hovedpine, døsighed, grådlabilitet, mavesmerter, kvalme og opkastning, irritabilitet, humørsvingninger, forstoppelse, træthed, sedation, samt forhøjet blodtryk og puls.

Forsinkelser i den fysiske udvikling af normal udvikling af højde og vægt, er forholdsvis små med stimulanter, der ofte synes at reducere over tid og synes ikke at påvirke den ultimative højde og vægt i voksenalderen (Fredriksen et al., 2013). Sikkerhed ved kardiovaskulære bivirkninger ved brug af stimulanter og Atomoxetin har været genstand for debat i mange år.

Det er ganske overraskende, at denne kontrovers forekommer for stoffer som Methylphenidat, som har været på markedet i over 50 år. Kohortsstudier viser ingen stigninger i alvorlige kardiovaskulære hændelser efter behandling ADHD-medicin hos hverken børn eller voksne, men derimod at både stimulanter og atomoxetin blev forbundet med svage stigninger i puls og blodtryk (Cooper et al., 2011).

Offentlig bekymring for, at behandling med centralstimulerende stoffer i barn -og ungdom kan øge risikoen for SUD i voksenalderen, synes ikke at være underbyggede. En omfattende metaanalyse af langtidsstudier indikerer sammenlignelige resultater mellem børn, med og uden historisk medicinsk behandling, og for ethvert stofmisbrug, samt anden misbrug eller afhængighed, på tværs af alle typer af afhængighedsstof (Hamshere et al., 2013); I overensstemmelse hermed viste skandinaviske registerstudier (Chang et al., 2014b; Dalsgaard et al., 2014), at ADHD-medicin ikke var forbundet med øget grad af stofmisbrug; hvis noget, fremhævede dataene derimod en langsigtet beskyttende virkning på risikoen for at udvikle et stofmisbrug, senere i livet (Chang et al., 2014b) (se nedenfor).

Forskning i farmakoterapi hos voksne med ADHD mangler stadig stort set, især med hensyn til kliniske forsøg med sammenligning af forskellige behandlinger (farmakologiske eller psykologiske) i en-til-en sammenligning, som gjort i den banebrydende undersøgelse af (Philipsen et al., 2015). Samtidig er det nødvendigt at forbedre den eksterne validitet af disse undersøgelser.

De fleste af de eksisterende kliniske forsøg på dette område er dem, der udføres for at opnå indikation af effekt for voksne for et bestemt lægemiddel. Disse undersøgelser anvendte meget restriktive inddragelses- og udelukkelseskriterier, der sjældent er repræsentative for virkelige patienter. Et andet område, hvor der kræves mere forskning, er den systematiske vurdering af effekten og sikkerheden ved ADHD-behandling, særligt i tilfælde af komorbide lidelser, især psykose.

Endvidere er det velkendt, at omkring 30% af ADHD-patienterne ikke reagerer på aktuelt tilgængelige behandlinger (Faraone et al., 2015). Det er derfor vigtigt at undersøge nye farmakologiske mål ud over de dopaminerge og noradrenerge systemer, helst med ny viden om de biologiske tilstande, der er involveret i ADHD ætiologi (se nedenfor).

En række beviser kommer fra et forsøg med lavdosis cannabinoids, der fandt moderat til stor virkning på kernesymptomer ved ADHD og med fravær af bivirkninger; Denne undersøgelse introducerer cannabinoid-systemet som et potentielt nyt mål for lægemiddeludvikling (Cooper et al., 2017). Det er vigtigt at fremhæve den positive virkning af ADHD behandling på aspekter af daglig funktionsevne.

Selv om indledende undersøgelser var skuffende med hensyn til de langsigtede virkninger af behandlingen (Molina et al., 2009) dokumenterer undersøgelserne fra skandinaviske registre imponerende positive behandlingsresultater, som beskrevet nedenfor. Udover farmakoterapi anvendes flere ikke-farmakologiske metoder til kontrollering og styring af ADHD symptomer i hele levetiden (tabel 1).

I mange lande er ikke-farmakologisk behandling af børn og unge med milde ADHD symptomer førstevalg. I moderate eller svære tilfælde af ADHD symptomer, anbefales at kombinere ikke-farmakologisk behandling med farmakologisk behandling (Faraone et al., 2015). Hidtil har ikke-farmakologiske behandlinger i barndommen vist ringere effekt til at reducere kernesymptomer ved ADHD end ADHD-lægemidler (Sonuga-Barke et al., 2013), men ikke-farmakologiske behandlinger kan have vigtige fordele for komorbiditeter og adfærdsproblemer.

I en stringent meta-analyse viste faktisk kun at kosttilskud med Omega-3 og udelukkelse af kunstige farvestoffer i fødevarer fra diæten, havde signifikant virkning på ADHD kernesymptomer i barndommen, selvom effekten var relativt lille (Chronis et al., 2006; Nutt et al., 2007; Philipsen, 2012; Sonuga-Barke et al., 2013; Young et al., 2015).

Selvom kognitiv adfærdsterapi (CBT) ikke har vist sig at have nogen effekt hos børn med ADHD (Sonuga-Barke et al., 2013), har de første undersøgelser rapporteret om, at individuel CBT (Antshel et al., 2014) og gruppe CBT (Vidal et al. ., 2015) kunne være effektive behandlinger for unge med ADHD. Af særlig betydning er overgangen fra børne -og ungepsykiatrien til voksenpsykiatrien, der kræver videreførelse af både medicinsk og psykologisk støtte (Nutt et al., 2007).

Som nævnt ovenfor er den farmakologiske behandling til voksne det anbefalede førstevalg. Gruppe CBT har vist sig at have effekt for voksne med ADHD (Solanto et al., 2010), men en undersøgelse viste, at stærkt struktureret psykoedukation ikke oversteg individuel klinisk behandling med ustruktureret support, med hensyn til ADHD kernesymptomer (Philipsen et al. ., 2015).

Lovende forskningsresultater øger muligheden for mindfulness-baserede behandlingsformer som en mulig effektiv behandling af ADHD kernesymptomer (Cairncross og Miller, 2016; Hepark et al., 2015). For andre former for ikke-farmakologiske behandlinger, såsom neurofeedback, er der behov for flere beviser for effektivitet fra randomiserede kliniske forsøg med double-blind vurdering for både unge og voksne (Cortese et al., 2016).


I 2016 godkendte European Medicines Agency (EMA) det 5. middel til medicinsk behandling af ADHD, kaldet Guanfacin (produktnavn: Intuniv), og det er ikke et centralstimulerende middel, såsom Methylphenidat, Dexamfetamin og Lisdexamfetamin, men derimod et velkendt middel til behandling af forhøjet blodtryk der har været anvendt til voksne, siden 1970’erne.

Producenten bag produktnavnet: Tenex, omformulerede dette til en depotvariant og fik det klinisk godkendt til behandling af ADHD hos børn og unge i alderen 6-17 år. Guanfacin viste sig at have psykofarmakologiske egenskaber der virkede reducerende på kernesymptomerne på ADHD, samt i en vis grad også forbedrede de eksekutive funktioner.

Hos ADDspeaker har vi siden godkendelsen haft stor fokus på dette nye middel, da det modsat stimulanterne ikke indeholder amfetamin (som jo er genstand for en uforbeholden mytedannelse omkring brug af euforiserende stoffer til behandling af børn med ADHD, baseret på misinformation, misforståelser og manglende indsigt i hvad ADHD lidelsen skyldes, set ud fra et neurokemisk perspektiv).

Vores erfaringer med Guanfacin i monoterapi for ADHD er med begrænset effekt, men vi har derimod erfaret at de mange, især voksne med ADHD, der lider af komorbid Autismespektrumforstyrrelse (ASD, Asperger’s Syndrom) og/eller har svære symptomer på følelsemæssig dysregulering, ser ud til at have særlig god effekt af Guanfacin på de følelsemæssige symptomer, på stress-relaterede symptomer (PTSD), samt på TICS, STIMS og affektive reaktionsmønstre, ved polyterapi (samtidigt medicinsk behandling med flere komplimentære præparater) med stimulanter og Guanfacin.

dette skyldes at Guanfacin virker på det limbiske system (nedsætter frustrationstærsklen ved at reducere den sansemæssige overstimulering der oftest fører til kronisk belastningsreaktion hos voksne med ubehandlet ADHD i barndommen), samt medvirker til at andre midler til behandling af ADHD, angst og depression, ser ud til at have en bedre effekt, end ved brug uden komplimentær behandling med Guanfacin.

Disse observationer er foretaget af ikke-sundhedsprofessionelle personer, uden nogen formel uddannelse indenfor hverken medicin, psykiatri eller neurokemi, men som derimod alle har årelang erfaring med ADHD (og komorbide lidelser) som det opleves, set indefra, ved selv at være patienter, og have indsigt i virkningen af de andre midler til behandling af ADHD, erfaret på deres egen krop.

ADDspeaker opfordrer derfor at man nøje aftaler mulige fordele og ulemper ved at behandle med Guanfacin i polyterapi med sin behandlende psykiater, og selvom vi i vores gruppe af patienter ikke har oplevet nogle alvorlige eller ikke-kendte bivirkninger ved Guanfacin, kan vi ikke afvise at der kan være bivirkninger ved Guanfacin, præcis som der er ved alle andre former for medicin.

Vi vil derimod opfordrer alle der lider af ADHD med komorbid ASD, eller lider af ASD med komorbid ADHD, lider af Tourette’s, TICS Disorder, Restless Legs Syndrome, OCD, samt lidelser med symptomer på følelsesmæssig dysregulering (f.eks. Borderline) at forespørge om muligheden for at afprøve om Guanfacin skulle have en positiv effekt på personens symptomalogi.

ADDspeaker

Livstidsperspektiv, med og uden behandling

Vurdering af livslangt resultat af at leve med ADHD, kræver langvarige undersøgelser, som generelt er sjældne. Som et resultat af dette, er også kendskabet til behandlingens betydning, under de forskellige faser af livet, af sådanne resultater, fortsat knappe.

Nogle klinisk baserede studier af høj kvalitet, der har fulgt op på unge med ADHD ind i voksenalderen, er allerede tilgængelige og har været med til at dokumentere livstids-resultaterne af ADHD i forskellige aspekter af livet. Disse omfatter akademiske, erhvervsmæssige og sociale aspekter samt morbiditet og dødelighed.

Det har vist sig, at ADHD er forbundet med akademiske resultater, såsom dårlig akademisk præstation (fx lavere karaktergennemsnit og øget behov for at gå klassetrin om) (Galera et al., 2009) og lavere andel med gymnasial og kortere videregående uddannelse (Galera et al., 2009; Klein et al., 2012; Manzazza et al., 1993).

ADHD er også forbundet med negative erhvervsmæssige resultater såsom ledighed (Biederman et al., 2006; Klein et al., 2012), gør det sværere at holde sig fast i sit job (Barkley et al., 2006; Biederman et al., 2006), finansielle problemer (Barkley et al., 2006; Klein et al., 2012) og uarbejdsdygtighed i form af sygefravær (Kleinman et al., 2009; Secnik et al., 2005).

Disse studier har også vist, at personer med ADHD har øget risiko for dårlige sociale resultater såsom høje separations -og skilsmisserater (Biederman et al., 2006; Klein et al., 2012), oftere flytning af bopæl (Barkley et al. , 2006) og tidlig forældreskab (Barkley et al., 2006).

Med hensyn til dødelighed har flere undersøgelser fra Skandinavien undersøgt ADHD’s tilknytning til dødelighed, og hvilke faktorer der sandsynligvis øger dødeligheden. Disse studier har brugt oplysninger fra nationale registre i Sverige og Danmark, der er knyttet sammen med en unik personidentifikator.

En dansk registerbaseret undersøgelse har vist, at ADHD er forbundet med signifikant forøget dødelighed, og at den overordnede dødelighed i ADHD primært er drevet af dødsfald fra unaturlige årsager, især ulykker (Dalsgaard et al., 2015b).

Andre registerbaserede studier har bekræftet, at personer med ADHD har øget risiko for alvorlige trafikulykker (Chang et al., 2014a) og viser også stigninger i kriminalitet (Dalsgaard et al., 2013; Lichtenstein et al. , 2012) og suicidal adfærd (Ljung et al., 2014), alle er alvorlige negative resultater i sig selv og kunne bidrage til den øgede dødelighed.

Systematiske undersøgelser af de langsigtede livstidsresultater af behandlet versus ubehandlet ADHD er noget inkonsekvent. Dette skyldes dels, at langsigtede observationsstudier ofte er begrænset af manglende data om behandlingens overholdelse og kan være forvirret ved indikation, da mere alvorlige tilfælde vil være mere tilbøjelige til at blive behandlet.

En systematisk gennemgang af randomiserede, kontrollerede forsøg med åbne forlængelsesstudier og naturalistiske undersøgelser af voksne med ADHD konkluderede, at ADHD-medicin har gode langsigtede virkninger og tolereres godt, men at der skal udføres flere longitudinale studier med lang varighed (Fredriksen et al. , 2013).

En anden systematisk gennemgang af både barndoms- og voksenstudier viste, at personer med ADHD, der forblev ubehandlet, havde dårligere langsigtede resultater sammenlignet med behandlede individer i flere hovedkategorier, herunder akademisk, antisocial adfærd, kørsel, stofmisbrug/vanedannende adfærd, fedme, beskæftigelse, forbrug af offentlige tjenesteydelser, selvværdsproblemer og sociale kompetencer, men samtidigt at behandlingen ikke resulterede i normalisering (Shaw et al., 2012).

I modsætning hertil konkluderede en tredje systematisk gennemgang af placebokontrollerede studier og potentielle langsigtede observatørstudier, at ADHD-medicin reducerede ADHD-symptomer og funktionsnedsættelse, men at der var begrænsede og mangelfulde beviser for langsigtet medicinske virkninger på forbedret social funktion, akademisk præstation, ansættelsesstatus og psykiatrisk komorbiditet (van de Loo-Neus et al., 2011).

Langvarige placebokontrollerede forsøg ville være nødvendige for at tillade endelige konklusioner, men det er næsten umuligt at gennemføre i det virkelige liv. Farmako-epidemiologiske analyser af store databaser, såsom de nationale registre i Skandinavien, er en alternativ kilde til information om potentielle (langsigtede) virkninger af ADHD-medicin på vigtige sygdomsresultater.

Et stort registerbaseret svensk studie af voksne med ADHD viste, at behandling med ADHD-medicin reducerer risikoen for kriminalitet signifikant (Lichtenstein et al., 2012).

En anden svensk registerbaseret undersøgelse viste, at voksne mænd med ADHD havde en 58% reduceret risiko for alvorlige trafikulykker i perioder, der fik behandling, sammenlignet med perioder uden behandling (Chang et al., 2014a).

Dette blev bekræftet i en nylig undersøgelse baseret på personer med ADHD fra en stor forsikringsskadesdatabase, der fandt lignende resultater i en amerikansk indstilling og også blandt kvinder (Chang et al., 2017).

Tre yderligere farmako-epidemiologiske undersøgelser hos børn og unge ved brug af data fra en dansk sundhedsdatabase af nationale registre (Dalsgaard et al., 2015a), en Hongkong elektronisk journaldatabase (Man et al., 2015) og en tysk forsikring database (Mikolajczyk et al., 2015) har yderligere udvidet sådanne resultater til disse aldersgrupper.

En dansk registerbaseret undersøgelse viste, at behandling med ADHD-medicin reducerede risikoen for skader med op til 43% og akutbesøg hos op til 45% hos børn med ADHD (Dalsgaard et al., 2015a).

De farmako-epidemiologiske undersøgelser kan også medvirke til at klarlægge den potentielle rolle medicinen har for at forårsage morbiditet.

For eksempel antyder to registerbaserede undersøgelser af unge og voksne med ADHD, at ko-forekomsten af ADHD og selvmordsadfærd skyldes fælles familiefarefaktorer (Ljung et al., 2014), snarere end skadelige virkninger af ADHD medicin (Chen et al., 2014).

En nylig undersøgelse i en selvstyret case-serie tyder også på, at den observerede forhøjelse af selvmordsforsøgsrisiko efter medicineringstiltag ikke er årsagssammenhængende med virkningerne af stimulanter (Man et al., 2017). I denne undersøgelse var forekomsten af selvmordsforsøg højere i perioden umiddelbart før starten af stimulerende behandling.

Risikoen forblev forhøjet umiddelbart efter starten af stimulerende behandling og returneres til baseline niveauer under fortsættelse af stimulerende behandling. Endvidere synes den tilsyneladende stigning i SUD-risiko hos patienter behandlet med stimulanter som beskrevet ovenfor at skyldes familiemæssige frem for medicinske virkninger.

Den tidligere bekymring over, at stimulanter kunne føre til, at en stigning i SUD kunne ikke bekræftes af de farmako-epidemiologiske undersøgelser; Disse undersøgelser viste snarere en reduktion i SUD efter medicinsk behandling af ADHD (Chang et al., 2014b; Skoglund et al., 2015).

En anden registerbaseret undersøgelse fra Sverige tyder på, at ADHD-medicin ikke øger risikoen for senere depression; Også i dette tilfælde var medicin forbundet med en reduceret risiko for efterfølgende og samtidig depression (Chang et al., 2016).


ANedenstående afsnit omhandler meget tekniske, videnskabelige begreber og er helt umuligt at oversætte til dansk, da de fleste ord og begreber ikke findes, så jeg har valgt at tage afsnittet med, I sin oprindelige form, for de der måtte have lyst til at se dem på engelsk.

Changes in cognitive and neuroimaging profiles across the lifespan

In addition to a lifespan perspective on phenotypic and out- come parameters in ADHD, also the dynamics across life in biological markers and risk factors for the disorder need to be understood better.

ADHD is associated with several cognitive impairments and brain alterations, both in childhood and in adulthood. Cognitive deficits in ADHD encompass both higher-level, effortful cognitive functions (e.g., inhibitory control, visuospatial and verbal working memory, sustained attention) and lower-level, potentially more automatic cognitive processes (e.g., temporal information processing and timing, vigilance, intra-individual variability, reward processing) (Karalunas et al., 2014; van Lieshout et al., 2013; Willcutt et al., 2005).

Meta-analyses of cognitive studies in children establish ADHD to be associated with poorer performance on tasks measuring inhibition, working memory, planning, and vigilance (Huang-Pollock et al., 2012; Willcutt et al., 2005). ADHD is also associated with lower IQ scores (Frazier et al., 2004). In addition, more recent studies, including meta-analyses, indicate a strong association of ADHD with reaction time variability (RTV), capturing lapses in attention (Frazier-Wood et al., 2012; Karalunas et al., 2014; Kuntsi et al., 2010). Studies of adults with ADHD reveal overall similar patterns of cognitive impairments as found in children and adolescents (Coghill et al., 2014; Frazier-Wood et al., 2012; Hervey et al., 2004; Kuntsi et al., 2010; Mostert et al., 2015; Mowinckel et al., 2015; Sonuga-Barke et al., 2010).

Structural and functional neuroimaging studies have documented abnormalities in brain anatomy and function in individuals with ADHD (Cortese et al., 2012; Frodl and Skokauskas, 2012; Greven et al., 2015). Meta-analyses of magnetic resonance imaging (MRI) studies show smaller volumes in the ADHD brain, most consistently in the basal ganglia (Frodl and Skokauskas, 2012; Hoogman et al., 2017).

This is important considering the key role of basal ganglia in cognitive deficits typically observed in ADHD, like reward processing. In particular, smaller globus pallidus, putamen, caudate nucleus, nucleus accumbens, amygdala, and hippocampus, but also smaller total intracranial volume, were found in children with ADHD, while in adults with ADHD, the subcortical volume reductions were less pronounced (Hoogman et al., 2017).

A smaller anterior cingulate cortex volume had been found earlier (Frodl and Skokauskas, 2012). One relatively large study further reported reductions in total brain and total grey matter volume in children, adolescents, and adults with ADHD, but no alterations in white matter volumes (Greven et al., 2015) (but also see Onnink et al., 2015).

abnormalities are documented by a meta-analysis of 55 task-based functional MRI (fMRI) studies (Cortese et al., 2012), reporting that children with ADHD show a hypoactivation in the fronto-parietal and ventral attentional networks involved in executive function and attention, and a hyperactivation in the sensorimotor network and default-mode network (DMN), involved in lower-level cognitive processes.

Adult ADHD is, instead, mostly associated with a hypoactivation in the fronto-parietal system and a hyperactivation in the visual network, dorsal attention network, and DMN (Cortese et al., 2012).

Atypical brain activity has further been reported using EEG. For example, children and adults with ADHD show alterations in event-related potential (ERP) activity of attentional allocation, inhibition, preparation and error processing during cognitive tasks (Albrecht et al., 2013; Cheung et al., 2016; Geburek et al., 2013), and in quantitative EEG frequency power, mostly increased power of low frequency activity, during resting state (Kitsune et al., 2015).

Overall, cross-sectional studies indicate that many cognitive and brain abnormalities are associated with ADHD in both children and adults, although some differences have also been observed between age groups.

Looking at the developmental trajectories of cognitive, neuroanatomical and neuro functional alterations in ADHD across the lifespan, it is important to examine whether cognitive and brain

(1) show an age-independent, consistent association with ADHD across the lifespan; 

(2) are predictors in childhood of later ADHD outcome; 

(3) can differentiate between individuals with persistent ADHD (from here on “ADHD persisters”) and individuals who have remitted from ADHD over time (from here on “ADHD remitters”).

As for point (1), prospective longitudinal studies with repeated assessments of ADHD and cognitive measures are needed to confirm cross-sectional studies suggestive of similar impairments across the lifespan. Such studies to date, mostly focusing on higher-level cognitive functions using IQ tests, executive functioning and attentional tasks, show that impairments tend to persist from childhood to adolescence and early adulthood in ADHD persisters (Biederman et al., 2009; Cheung et al., 2016; Hinshaw et al., 2007; McAuley et al., 2014).

Fewer prospective longitudinal studies have investigated the developmental association between ADHD and lower-level cognitive impairments, such as intra-individual variability measured with RTV. The three largest studies conducted to date on RTV, using motor timing and attentional paradigms, indicate persisting impairments both from middle to late childhood (Vaughn et al., 2011) and from childhood to adolescence/early adulthood in ADHD persisters (Cheung et al., 2016; Thissen et al., 2014).

However, in one of these studies the RTV impairment during a motor timing task did not persist in the oldest group of adults investigated, aged 22 years and above (Thissen et al., 2014). Other longitudinal studies have used smaller samples (Doehnert et al., 2010; Doehnert et al., 2013), not distinguished between persisters and remitters (Doehnert et al., 2013; Moffitt et al., 2015), or used different control groups in childhood and at follow up (McAuley et al., 2014), making comparability to the above findings less clear.

These studies showed that deficits in visual processing, vigilance, inhibition, and IQ may continue in adult age (Moffitt et al., 2015), while continuity of RTV impairments were observed from childhood to adulthood (Doehnert et al., 2013), but not in adolescence (Doehnert et al., 2010; McAuley et al., 2014).

Among neuroimaging studies, longitudinal studies using multiple assessments from childhood to adulthood are scarce, and have mainly examined neuroanatomical abnormalities with MRI. Available MRI studies consistently show that smaller brain volumes and morphometric abnormalities persist over time in ADHD persisters re-assessed in adolescence and early adulthood (Castellanos et al., 2002; Shaw et al., 2006; Shaw et al., 2013).

For example, developmental abnormalities in cortical thinning have been observed in the medial and dorsolateral prefrontal cortex (components of networks supporting attention, cognitive control, and the DMN), which resulted in a pattern of non- progressive deficit in persistent ADHD from childhood to young adulthood (Shaw et al., 2013).

Cortical thinning has also been found in ADHD in the medial and superior prefrontal and precentral regions, especially for ADHD individuals with worse clinical outcome: the ADHD group followed a similar developmental trajectory to control individuals from initial assessments in childhood to final assessments in adolescence, but with reductions of cortical thickness at all assessments (Shaw et al., 2006).

Atypical developmental patterns of brain     anatomy in individuals with persistent ADHD have been reported for subcortical regions and the cerebellum (Castellanos et al., 2002; Mackie et al., 2007; Shaw et al., 2014). Another study found divergent developmental trajectories from age 4 through 19 years for ADHD persisters and control individuals in the basal ganglia from childhood to adulthood: the ADHD group showed a smaller surface area in childhood and a progressive atypical contraction compared to the control group, which instead showed an expansion with age (Shaw et al., 2014).

A similar developmental trajectory was found for cerebellar volume, where individuals with persistent ADHD showed decreases in volume from childhood to adolescence/young adulthood, which were not observed in control individuals (Mackie et al., 2007).

Further MRI studies have examined the development of the corpus callosum and cortical surface area and gyrification (Gilliam et al., 2011; Shaw et al., 2011), but without distinguishing between persistent and remittent ADHD at follow up, which makes the findings less informative. Little data exist on the continuity of functional brain alterations in ADHD.

A small-scale longitudinal EEG study (n=11 young adults with ADHD) reported that, among ERP impairments related to attentional allocation, inhibition, and response preparation observed in childhood during a cued continuous performance test (CPT), only deficits in response preparation were associated with ADHD in adulthood (Doehnert et al., 2013), without differentiating between persistent and remittent ADHD at follow up.

The prediction of future ADHD outcome (remission/persistence) based on early cognitive and neural impairments measured in childhood within an ADHD sample (2) is important for early identification of those at risk for worse long-term outcomes (van Lieshout et al., 2013), with an eye on optimising treatment.

Studies examining such prediction at short term indicate that impairments in early childhood in executive functions, especially inhibition and working memory, and in IQ predict ADHD symptoms in later childhood (Berlin et al., 2003; Brocki et al., 2007; Campbell and von Stauffenberg, 2009; Kalff et al., 2002), whereas RTV during a CPT does not (Vaughn et al., 2011).

Studies investigating clinical outcomes of ADHD persistence/remission with follow up in adolescence and adulthood have obtained inconsistent results. More recent follow-up studies of children with ADHD suggest that RTV and working memory across different tasks in childhood may predict ADHD symptoms and/or functional impairment in adolescents and young adults, even when controlling for childhood ADHD symptoms (Sjowall et al., 2015; van Lieshout et al., 2016a).

This is inconsistent with results of studies examining persistence/remission of ADHD as later outcome, which found no evidence for association of aggregated measures of executive function, sustained attention, inhibition, working memory, and RTV in childhood and ADHD persistence/remission in adolescence and adulthood (Biederman et al., 2009; Cheung et al., 2015b; Mick et al., 2011).

In a follow-up study, IQ was the only cognitive measure in childhood which predicted later ADHD persistence/remission, while measures of working memory (digit span backward), sustained attention (omission errors), inhibition (commission errors) and RTV from reaction-time and go/no-go tasks did not (Cheung et al., 2015b).

The predictive value of IQ has been replicated in two other samples of young adults (Agnew-Blais et al., 2016; Gao et al., 2015), but not in a third sample (Francx et al., 2015b). The only study to date to examine the predictive value of childhood brain activity on adult ADHD outcome indicated that resting- state EEG measures in the theta and beta bands predict ADHD persistence/remission (Clarke et al., 2011), especially in frontal regions implicated in ADHD.

As for point (3), the identification of cognitive and neural processes underlying the trajectories of persistence and recovery from childhood-onset ADHD during the transition to adulthood may further contribute to the prevention of negative long-term outcomes.

It has been hypothesised that the persistence of ADHD would be predicted by the degree of maturation and improvement over time in higher-level cognitive function, and lower-level cognitive functions would be linked to the presence of ADHD in childhood irrespective of later clinical status (Halperin and Schulz, 2006).

In a follow-up study of almost 100 individuals with childhood ADHD assessed with both cognitive performance and EEG actigraph measures (mean age at follow up 18.30, SD 1.60), ADHD remitters did not differ from controls in higher-level cognitive functions (e.g. working memory and commission errors), but were still impaired in measures associated with lower-level cognitive processes (RTV and perceptual sensitivity) and ankle movement level (Halperin et al., 2008). The latter finding was supported by a second study in the same sample, where RTV did not distinguish ADHD remit- ters from persisters, both of whom were impaired compared to controls (Bedard et al., 2010).

Other studies, however, have not found an association between ADHD remission and improvements in executive functioning (Biederman et al., 2009), interference control (Pazvantoglu et al., 2012), and response inhibition (McAuley et al., 2014). Working memory impairments in young adults diagnosed with ADHD in adolescence compared to controls have also been observed regardless of whether they still met an ADHD diagnosis (Roman-Urrestarazu et al., 2016).

Further studies found, across different cognitive tasks, that cognitive- EEG measures of preparation, intra-individual variability (RTV), vigilance, and error processing (mostly reflecting lower-level cognitive functions) differentiated ADHD remitters from persisters assessed in adolescence and young adulthood (Cheung et al., 2016; James et al., 2017; Michelini et al., 2016a).

Cognitive and brain activity measures of executive control of inhibition, working memory, and conflict monitoring (largely reflecting higher-level cognitive functions) were not sensitive to persistence/remission of the disorder (Cheung et al., 2016; Michelini et al., 2016a). As such, these studies may suggest that (“lower-level”) preparation- vigilance – instead of higher-level-cognitive functions may be markers of ADHD recovery, following the symptom level at follow up.

Large-scale neuroanatomical studies also found evidence of differences between ADHD persisters and remitters in adolescents and adults in measures of brain volume and structural connectivity. ADHD remitters have shown a slower rate of cortical thinning from childhood to adulthood compared to persisters, such that brain dimensions may be more similar to those of control individuals in frontal and parietal regions with age (Shaw et al., 2006; Shaw et al., 2013).

Structural connectivity impairments in the left corticospinal tract, implicated in the control of voluntary movements, have been reported in adolescents and young adults with childhood ADHD with persistent hyperactive-impulsive symptoms compared to individuals with greater symptom improvements over time and control individuals (Francx et al., 2015b).

In white matter tracts connecting various regions related to sensorimotor and higher-level cognitive functions, however, both ADHD persisters and remitters showed impairments in adulthood compared to controls (Cortese et al., 2013). Developmental pathways of brain functioning may also show potential abnormalities, as suggested by studies of adolescents with a diagnosis of ADHD in childhood, but limited evidence is available to date.

Two studies of adolescents and young adults reported increased resting-state fMRI connectivity in ADHD remitters compared to controls in the executive control network, with intermediate connectivity profiles in persisters (Francx et al., 2015a), and increased EEG connectivity during an executive control task in both ADHD remitters and persisters (Michelini et al., 2017).

Other small-scale fMRI studies further suggest that thalamic and cortical activation during response preparation (Clerkin et al., 2013) and caudate activation during working memory performance (Roman-Urrestarazu et al., 2016) may be reduced in both ADHD persisters and remitters.

Instead, lower functional correlation between posterior cingulate and medial prefrontal cortices (major components of the DMN) during rest (Mattfeld et al., 2014), lower connectivity between the thalamus and prefrontal regions during response preparation (Clerkin et al., 2013), and lower activations in areas of the prefrontal cortex involved in reward processing (Wetterling et al., 2015) may distinguish ADHD persisters from remitters and controls.

Overall, despite some inconsistencies between studies, some convergence for cognitive and neuroimaging markers of ADHD persistence and remission is starting to emerge.

For example, the majority of studies to date show that impairments in executive function do not distinguish ADHD remit- ters and persisters (Biederman et al., 2009; Cheung et al., 2016; McAuley et al., 2014; Michelini et al., 2016a, 2017; Pazvantoglu et al., 2012).

A particularly critical issue, likely explaining some of the discrepancies across studies, is variability in the way the persistence and remission are defined, as studies differ in the use of parent- or self-reports and on whether functional impairment is taken into account at follow-up assessments.

However, there is a relatively low agreement between self- and parent-reports of ADHD in adolescents and young adults, and objective cognitive and neurophysiological data show lower agreement with ADHD outcome in adolescence and young adulthood based on self- report than on parent-report (Du Rietz et al., 2016).


Nedenstående afsnit omhandler meget tekniske, videnskabelige begreber og er meget svært at oversætte til dansk, da de fleste ord og begreber ikke findes, så jeg har forsøgt at tage afsnittet med, og henviser til den originale engelske tekst for uddybende forklaring.

ADDspeaker

Genetiske og miljømæssige risikofaktorers rolle ved ADHD

Mens undersøgelser af dynamikken i kognitive og neuroimaging markører i hele livet har fået opmærksomhed, er undersøgelsen af livstidsaspekter af underliggende risikofaktorer for ADHD stadig meget i sin barndom. ADHD har en stærk genetisk komponent.

Familieundersøgelser har konsekvent vist familiær sammenhæng med en ADHD-relativ risiko på ca. 5-10 gange i første grad af familiemedlemmer (hel-søskende) med ADHD (Biederman, 2005; Biederman et al., 1990; Franke et al., 2012).

Tvillingestudier viser arveligheds estimater mellem 70% og 80%, og den underliggende genetiske arkitektur af ADHD fremstår ens på tværs af de forskellige kernesymptom dimensioner og køn (Faraone et al., 2005; Larsson et al., 2014; Nikolas og Burt, 2010).

Konsistente beviser understøtter stabilitet i ADHD-arvelighed over hele levetiden anslået ved hjælp af den samme informant gennem tiderne og kryds-informatiske tilgange (Brikell et al., 2015; Chang et al., 2013; Kuntsi et al., 2005).

I lyset af ADHD’s multifaktoriske, polygeniske karakter har genforskning hovedsagelig fokuseret på fælles varianter gennem hypotese-styrede kandidatgen forbindelses-studier (CGAS) og genom forskningsstudier (GWAS) med case-control eller familiebaserede designs.

Disse designs består af observationsstudier, hvor frekvenserne af specifikke fælles genetiske varianter inden for kandidatgener for ADHD eller et genom-bredt sæt af polymorfier er sammenlignet mellem berørte (tilfælde) og upåvirkede (kontrol) individer eller mellem berørte personer og deres pårørende.

Der er også udført adskillige sammenligningsstudier. De tillader genetisk kortlægning af komplekse træk, der viser familiær aggregering ved at vurdere ko-segregeringen af disfunne fænotypen med sekvensvarianter på tværs af genomet.

I nyere tid har genetiske undersøgelser i ADHD også fokuseret på sjælden variation (allelfrekvens <0,05) ved hjælp af kopi nummervariant (CNV) analyser, som inspicerer ændringer i genomiske segmenter på mere end 1 kb i længde og exome chip analyse og hel-exome sekventering, målretningspunkt-mutationer eller små indeler.

Disse undersøgelser har vist konvergerende beviser for almindelige biologiske veje under ADHD, der fremhæver, at både almindelige og sjældne genetiske varianter tegner sig for en signifikant andel af den genetiske modtagelighed for lidelsen (Martin et al., 2015b; Stergiakouli et al., 2012; Zayats et al., 2012; ., 2016).

Hidtil er der gennemført syv genom-sammenlignings-skanninger i ADHD. Selv om der blev observeret meget lidt overlapning mellem analyser, er forskellige genetiske loci potentielt involveret i ADHD blevet fundet på kromosomer 5p13, 14q12 og 17p11, og en meta-analyse af ADHD sammenligningsstudier bekræftede et locus på kromosom 16 (Zhou et al. , 2008). Kun få positions-kandidatgener er imidlertid identificeret fra disse sammenlignings-skanninger, f.eks. DIRAS2 (Reif et al., 2011) og LPHN3 (Arcos-Burgos et al., 2010). Selv om der er blevet rapporteret hundredvis af CGAS, er der kun blevet gennemført nogle få fænomener konsekvent i tværs af undersøgelserne. Disse undersøgelser har primært fokuseret på gener involveret i neurotransmission, især i de monoaminerge veje. Serotonin -og dopamin receptorer og transportører undersøges mest og replikeres på tværs af populationer (Franke et al., 2012; Gizer et al., 2009; Hawi et al., 2015). Næsten alle undersøgelser blev udført hos børn, og ingen af de resulterende kandidatgener kan betragtes som etablerede. Et af de få gener, der blev testet grundigt hos både børn og voksne, er dopamin-transportøren, og modsatte alleler var forbundet med barndommen og voksenalderen ADHD (Franke et al., 2010). GWAS på ADHD er blevet gennemført i ni uafhængige datasæt (Anney et al., 2008; Franke et al., 2009; Hinney et al., 2011; Lasky-Su et al., 2008; Mick et al., 2008; 2010; Neale et al., 2008; Sanchez-Mora et al., 2015; Stergiakuli et al., 2012; Yang et al., 2013; Zayats et al., 2015), hvoraf tre fokuserer på den vedholdende form af lidelsen (Lesch et al., 2008; Sanchez-Mora et al., 2015; Zayats et al., 2015). Selv om ingen af dem eller to metaanalyser på flere af disse datasæt (Neale et al., 2010; van Hulzen et al., 2016) rapporterede genom-fattende signifikans, viste integrationen af topfinansieringer fra de forskellige undersøgelser berigelse af gener relateret til neurobiologiske funktioner potentielt relevante for ADHD, såsom neurit-udvækst, udvikling af centralnervesystemet, neuronal udvikling, differentiering og aktivitet, neuron-migration, synaptisk transmission, axon-vejledning, Calcium-aktiverede K + -kanaler, FGFR-ligandbinding og aktiverings- eller kaliumkanaler, blandt andet (Mooney et al., 2016 Sanchez-Mora et al., 2015; Yang et al., 2013; Zayats et al., 2015). For første gang rapporterede en meget nylig GWAS-meta-analyse i 20.183 ADHD-tilfælde og 35.191 kontroller, herunder børn og voksne fra 12 datasæt, genom-store signifikante hits i 12 uafhængige loci, der omfatter gener involveret i neuroprojektionsprocesser, såsom FOXP2 eller DUSP6 og evolutionært konserverede genomiske regioner (Demontis et al., 2017).

Der er begrænset overlapning mellem resultaterne af GWAS og tidligere CGAS- eller sammenligningsstudier, og der mangler stadig en separat analyse af de vedvarende versus remitterende former for ADHD. Således er den genetiske arkitektur, der ligger til grund for ADHD’s livsstilbane, stadig stort set uklart.

Selv om hver af de ADHD-associerede varianter synes at tegne sig for en lille del af variansen i ADHD-symptomer, anslås SNP’er at tegne sig for 10% til 28% af sygdommens arvelighed (Anttila et al., 2018; Demontis et al., 2017; Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2013).

Disse undersøgelser fremhæver også væsentlig genetisk overlapning mellem ADHD-genetisk baggrund og ADHD-relaterede træk, andre psykiatriske og neurologiske tilstande eller adfærdsmæssige kognitive træk, herunder positive korrelationer med større depressiv lidelse, mineral, fedme og rygning samt negativ korrelation med uddannelsesresultater og IQ i barndommen (Anttila et al., 2018; Demontis et al., 2017; Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2013).

Ud over GWAS er det under hypotesen om, at ADHD kan forklares af ensemblet af genetiske markører af lille effekt, at polygene risiko-beregningsmetoder har vist sig at vurdere, om ADHD com vurderes som “en masse” – Mindre risikovarianter bidrager også til forskellige ADHD-relaterede fænotyper.

Disse resultater viste, at polygenisk risiko for ADHD forudsiger hyperaktivitet/impulsivitet og uopmærksomhed i den generelle befolkning såvel som autisme-relaterede træk og adfærdsforstyrrelse (Hamshere et al., 2013; Martin et al., 2013; 2014). Igen overvejede ingen af disse undersøgelser over hele livsperspektivet.

Forskning på sjældne varianter involveret i ADHD peger på større belastning af store CNV’er (> 100 kb eller> 500 kb) hos børn eller unge med lidelsen (Martin et al., 2015b; Stergiakouli et al., 2012; Williams et al., 2010) og hos voksne med ADHD (Lesch et al., 2011; Ramos-Quiroga et al., 2014) og viser også berigelse af ADHD-relaterede CNV’er på loki, der tidligere er forbundet med neuro-udviklingsmæssige lidelser, såsom autisme og skizofreni (Thapar et al., 2016).

Supplerende beviser fra exome-sekventering understøtter involveringen af sjældne varianter (mindre allele-frekvens (MAF) på <1%) hos individer med ADHD i forskellige aldersgrupper. Selv om undersøgelsen af en stamtavle med flere berørte individer undlod at identificere kausal sjældne varianter for ADHD (Lyon et al., 2011), blev der fundet sjældne de novo missense varianter i hjerne-udtrykte gener hos børn med sporadisk ADHD (Kim et al. ., 2017) og nye formodede funktionelle sjældne varianter i BDNF blev identificeret hos børn og unge med ADHD (Hawi et al., 2017).

Sjældne missense og forstyrrende varianter blev også identificeret ved hjælp af whole-exome-sekventering eller exome-chipanalyser i voksen ADHD (Zayats et al., 2016). Alt i alt er det vel vidende, at ADHD er en meget arvelig tilstand med en kompleks genetisk arkitektur, der er behov for mere forskning for at identificere de specifikke genetiske uddybninger af lidelsen og dens vedholdenhed i voksenlivet.

Ud over risikofaktorer, der er stabilt involveret i ADHD i hele levetiden, kan følsomheden over for ADHD-persistens være en dynamisk proces med specifikke genetiske virkninger, der virker på forskellige udviklingsstadier (Chang et al., 2013; Kuntsi et al., 2005). Således kunne forskellige sæt af gener og endog forskellige alleler på et givet risiko locus være involveret i differentieringen mellem vedvarende og remitterende former (Franke et al., 2012; Kuntsi et al., 2005) og i øvrigt uorden og associerede kognitive definitioner forskelligt efter alder (gen efter aldersinteraktioner) (Thissen et al., 2015).

Efter vores viden har alle genetiske undersøgelser, der hidtil har henvendt sig til problemet med den potentielle differential-genetiske belastning af ADHD i vedvarende versus behandlingssager hidtil, simpelthen sammenlignet børn og voksne med ADHD.

Selvom disse rapporter beskriver genetiske specifikationer i aldersgrupper (Franke et al., 2012; Ribases et al., 2009), kan de være underlagt falsk negative resultater, som sammenligningen er mellem vedvarende tilfælde og en stikprøve af børn, der sandsynligvis vil være en heterogen gruppe af individer, hvor forstyrrelsen vil fortsætte eller overgå til voksenalderen.

Longitudinale designs udgør en alternativ tilgang, der kan give indsigt i genernes rolle i ADHD’s vedholdenhed over hele levetiden.


Miljømæssige risikofaktorer og genetiske interaktioner

En forklaring på uoverensstemmelsen mellem den høje arvelighed for ADHD og den manglende rekliplerbare gen-forstyrrelse kan være, at udtryk af specifikke gener er betinget af epigenetisk programmering. En sådan programmering er påvirket af både genetisk kode og miljø for en person, selvom miljøets bidrag til sygdoms-ætiologi synes at være lavere end for arvelige faktorer (med ca. 22% af ADHD-variationen forklaret af miljøfaktorer (Faraone et al., 2005; Nikolas and Burt, 2010).

Begrebet interaktion mellem genetik og miljø (GxE) er i tråd med epidemiologiske undersøgelser afslørende – ud over genetiske risiko sammenhænge mellem ADHD og miljømæssig modgang inklusive præ- og periaterale risikofaktorer (maternisk stress, rygning eller alkoholforbrug under graviditet, lav fødselsvægt, for tidlig fødte), miljøgifte (fosfater, polychlorerede bifenyler, bly), ugunstige psykosociale forhold (alvorlig tidlig tilknytningsforstyrrelse, moderens fjendtlighed) og ernæringsmæssige faktorer (Faraone et al., 2015).

Det er sandsynligt, at arveligheds-overslagene for ADHD baseret på tvillingeforskning er påvirket af GxE-interaktioner (Purcell, 2002), som også delvis kan henføres til nogle sammenhængende resultater af genetisk forening.

Derfor understøtter flere undersøgelser indvirkningen af genetiske varianter påvirkninger af miljømæssige risikofaktorer for ADHD (Franke og Buitelaar, 2018) med interaktioner fundet f.eks. mellem DRD4 og eksponering for prænatal rygning (Pluess et al., 2009), SLC6A3 / DAT1 og moderlig brug af alkohol under graviditet (Brookes et al., 2006), institutionel deprivation (Kumsta et al., 2010) psykosocial modgang al., 2007), SLC6A4 / 5HTT og psykosocial stress (Muller et al., 2008), MAOA og negativ forældreadfærd (Li og Lee, 2012) og ADGRL3 / LPHN3 og maternal stress under graviditet (Choudhry et al., 2012 ).

De fleste af de miljømæssige faktorer, der anses for at øge ADHD -og komorbiditets lidelses-følsomheden, virker prænatalt, hvilket tyder på, at udsættelse for miljømæssige risici ville få større indflydelse, hvis det sker i en kritisk udviklingsperiode (se en ny anmeldelse, se Mill og Petronis, 2008; et al., 2015).

Selv om det skal tages i betragtning, at risikofaktorer forbundet med en lidelse ikke er nødvendigvis årsagssammenhæng (Rutter, 2007), er der nu evidens for at sikre, at udsættelse for tidlig eksponering for rygning, alkohol og ulovlig narkotikabrug såvel som suboptimal ernæring eller ændringerne i mikrobiome-sammensætningen kan permanent påvirke transkriptions-regulering gennem epigenetiske ændringer, og dette antages at bidrage til de langsigtede konsekvenser for barnets sundhed (Loche og Ozanne, 2016).

Foster-, perinatal- -og spædbarnsstadiet  er udviklingsperioder med højeste fænotypiske plasticitet, der i høj grad bidrager til udviklingsprogrammering, og epigenomet er følsomt overfor miljømæssige påvirkninger i disse kritiske udviklingsvinduer. Forskellige risikofaktorer, der sædvanligvis ledsager adfærdsmæssige lidelser, synes at være involveret i disse epigenetiske modifikationer, især stress i spædbarnsalderen, herunder traume, misbrug og forsømmelse.

Da der foreligger foreløbige beviser for en diæt eller livsstils rolle i ADHD, undersøges dietære forandringer, som eliminering eller tilsætning af visse næringsstoffer, som en mulig måde at modificere symptomer på (Lange, 2017). Mens ernæring og livsstil samt miljømæssig modgang generelt antages at være potente epigenetiske muligheder, fører komplekse interaktioner mellem fødevarekomponenter, miljøgifte eller stoffer med misbrug og DNA-methylering, histon-modifikationer og epigenetiske relaterede RNA-baserede mekanismer til dynamisk regulering af genekspression, der styrer neurale celle-fænotype og hjernefunktion (Robison and Nestler, 2011).

En betydelig udfordring for at undersøge det menneskelige epi-genom er imidlertid vævs- og cellespecifikationen af epigenetisk modifikation. Da hjernevæv fra ADHD patienter ikke er tilgængeligt, skal forskning på epigenetiske mekanismer være afhængig af tilgængeligt materiale (fx blod eller buccale celler) som en proxy for hjernen.

Ikke desto mindre er der tegn på, at epigenetisk forskning på mennesker er mulig og første studier med fokus på begge potentielle risikogener (Heinrich et al., 2017; van Mil et al., 2014) og hele epigenomet (Walton et al., 2017 Wilmot et al., 2016), bekræfter forbindelserne mellem epigenetisk modifikation af gener og ADHD.

En banebrydende undersøgelse af ADHD-epigenetik var en hel-epi-genom-screening af to uafhængige prøver hos drenge med ADHD af Wilmot et al. (2016). Det fremlagde beviser for inddragelse af gensæt og veje i forbindelse med inflammatoriske processer samt modulation af monoamin og kolinerg transmission.

To gener, som koder for VIPR2 og MYT1L (mutationer forårsager intellektuel invaliditet, autisme), blev bekræftet i replikationsprøven. Walton et al. (2017) rapporterede, at DNA-methylering ved fødsels-dag differentierede ADHD-relaterede baner i en populationsbaseret kohort over flere genomiske steder impliceret fx. gener kodende for SKI (involveret i neurale netværks-udvikling), ZNF544 (tidligere forbundet med ADHD) og ST3GAL3 (mutationer forårsager intellektuel invaliditet), selv om ingen af disse gener opretholdt en tilknytning til ADHD-baner i alderen 7 år.

Sammen giver disse undersøgelser – nogle i små sammenhænge – indledende indsigt i den epigenetiske baggrund af ADHD, hvilket understreger relevansen af differentiel DNA-methylering i gener relateret til monoaminerge, kolinerge og GABAergic transmitter-system-funktioner og neurodevelsionelle processer, som spiller en rolle i dannelsen, mætningen og plasticiteten af forskellige hjerne-netværk.


Diskussion og fremtidige retninger

I denne gennemgang havde vi til formål at give et overblik over den nuværende viden om ADHD over hele levetiden. Vi dækkede de vigtigste fænotypiske og biologiske problemer i forbindelse med denne lidelse, hvilket er en fremtrædende årsag til psykiatrisk komorbiditet og svækkelse i både barndommen og voksenalderen.

Vi diskuterede udviklingsmæssige baner i den kerne-fænotype definition, komorbiditet, kognitive og hjerne- strukturelle/funktionelle markører, samt behandlingsformer, behandlingsresultater og genomiske markører. Vores gennemgang viser, at ud over forskning i kernesymptomer på ADHD, er viden fortsat således sporadisk, og relativt lidt er kendt om de udviklingsmæssige baner fra barndommen til voksenalderen for de fleste af spørgsmålene af interesse.

Dette fastlægger prioriteter i de kommende år for forskning af fænotypiske problemer, behandling og forudsigelse af resultatet samt vores forståelse af ADHD’s biologiske grundlag. På alle områder af vores undersøgelse af ADHD-litteraturen er manglen på studier hos ældre meget tydelig.

Alderdommen er den nuværende blinde plet af ADHD-forskning, som skal inddrages i fortolkningen af alle de data, der præsenteres ovenfor.

Denne mangel på viden begrænser muligheden for at gennemgå en gennemgang af hele livet, da de fleste tilgængelige undersøgelser omhandler ADHD hos børn – selv 50 år efter at de første studier viste, at ADHD også findes hos voksne og kan fortsætte fra barndommen til voksenalderen Wood et al., 1976). Udover midten af voksenalderen findes næsten ingen information om ADHD.

En vigtig yderligere forsigtighed i den nuværende litteratur er den begrænsede tilgængelighed af longitudinale undersøgelser med en omhyggelig og gentagen, detaljeret karakterisering af deltagere på tværs af forskellige faser af levetiden vedrørende termer af dyb klinisk fænotypi såvel som biomarkører.

Sådan arbejde er vigtigt for at kortlægge livsbane området for ADHD-symptomer i løbet af levetiden og svare på vigtige spørgsmål om interaktionen af ADHD-dispositionen med miljømæssige forhold.

Disse undersøgelser er akut nødvendige for kliniske kohorter såvel som i den almindelige befolkning og bør omfatte omfattende vurderings-batterier af lidelses-fænotyper og lidelses-fænotype-behandlinger, kvantitative adfærdsmæssige foranstaltninger, kognitive opgaver og neuroimaging samt fortsat repeteret indsamling af biologisk materiale.

Nogle eksisterende befolkningsundersøgelser som MoBA (Magnus et al., 2016), ALSPAC (Martin et al., 2015a), Dunedin Study (Moft et al., 2015) og LifeLines (Stolk et al., 2008) og særligt nyere større initiativer som den britiske biobank (Clarke et al., 2017) kan give en skabelon til et sådant arbejde. At stille presserende spørgsmål til forskning i sådanne kohorter kan defineres med hensyn til fænotypisk definition af ADHD:

(1) Kun i sådanne langvarige kohorter kan forholdet mellem tilsyneladende pådraget ADHD i voksenalderen og den neuro-udviklingsmæssige  af lidelsen defineres: er disse forskellige lidelser med forskellige ætiologier og (ko)morbiditets-profiler, eller kan de være forskellige undertyper/ præsentationer af den samme overordnede lidelse? For at studere dette spørgsmål skal man også tilmelde børn med andre psykiske lidelser end ADHD og subthreshold ADHD symptomer.

(2) Er den vedvarende form af ADHD virkelig vedholdende, eller ændrer ADHD symptomer sig over tid med varierende intensitet og dermed kun skaber lidelse og funktionsnedsættelse i bestemte livsfaser, f.eks. karakteriseret ved krævende livsstil eller store krav til selvforvaltning (Grevet et al., 2006)? Persistent ADHD er trods alt måske ikke så karakteriske som det antages (Karam et al., 2017)

(3) Der er kun få undersøgelser af ADHD-remittere. Denne særlige gruppe bringer imidlertid vigtige spørgsmål op: hvilke er de modstandsdygtige faktorer, der beskytter mod persistens? Er der forskellige genetiske faktorer, der har en rolle i remission versus persistens? Hvad med miljøfaktorer og GxE-fænomener? Hvad er hjernens udviklingsmæssige bane? Ledetråde, der hjælper med at besvare disse spørgsmål kan muligvis oversættes til klinisk praksis for at forbedre patienternes udfald, og dermed bør der lægges vægt på følgende studier.

(4) Udviklingsbaner af komorbiditets-profiler og kognitiv funktion over hele levetiden: Som vi har gennemgået ovenfor er ADHD præget af omfattende komorbiditet i barndommen og voksenalderen. Imidlertid ændrer komorbiditets-profilen for barn og voksen ADHD og overlapper kun delvist hinanden. Kliniske longitudinale undersøgelser er nødvendige for at forstå begyndelsen af og ændringer I, komorbiditet. Nylige resultater fra store genetiske undersøgelser samt registerbaserede undersøgelser viser, at komorbiditet er baseret på fælles familiemæssige og genetiske faktorer (fx Ghirardi et al., 2017; Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2013) .

(5) Kognitiv funktion, hjernestruktur/funktion og bidrag fra genetiske og miljømæssige risikofaktorer over hele levetiden: Overordnede kognitive og neuroimaging undersøgelser har til dato konvergeret med at indikere, at de fleste funktionsnedsættelser fortsætter, når ADHD fortsætter fra barndom til senere vurderinger. Alligevel er de fleste eksisterende undersøgelser tværsnitsundersøgelser og har kun brugt prøver i ungdommen eller tidlig voksenalder.

Der kræves store langsigtede studier, herunder også vurderinger af ældre aldersgrupper, for fuldt ud at karakterisere udviklingsforløbene for ADHD-relaterede kognitive og hjerne-insufficiens i hele livsforløbet. Derudover er nogle af de kognitive og neurale ændringer, der observeres i ADHD, ikke-specifikke, men delvist overlappende med andre lidelser (fx autisme og bipolar disorder) Rommelse et al., 2011; Michelini et al., 2016b, 2018) og fremtidig forskning skal tage hensyn til komorbiditets-symptomer, når man undersøger persistensen af funktionsnedsættelser.

Med hensyn til genetiske og miljømæssige risikofaktorer skal vi tydeliggøre individers bidrag over hele levetiden. Det seneste arbejde viser også, at der er begrænset specifikation i den genetiske bidrag til ADHD (Demontis et al., 2017) og andre psykiatriske lidelser (fx Anttila et al., 2018). Faktisk antyder det, at en del af det genetiske bidrag til psykiatriske lidelser skyldes en generel psykopatologisk faktor (eller “p-faktor”) (fx Neumann et al., 2016). Hvordan disse resultater vedrører komorbiditet og lidelses-udfald ved ADHD er et andet vigtigt område for fremtidig forskning.

(6) Endelig er forudsigelse af lidelses-udfald et forskningsområde, som direkte kan påvirke behandlingsbeslutninger i daglig klinisk praksis. Kognitive, elektrofysiologiske og neuroimaging markører i tilknytning til ADHD i barndommen viser ADHD symptomer fortsætter ind i voksenalderen, men viser variable udviklingsforløb, der resulterer i både forsinket modning og forskelle indenfor gruppen ad patienter med ADHD.

Resultater tyder på et mønster af tilsvarende biomarkører, der forudsiger remission versus persistens af ADHD symptomer i ungdomsårene og voksenalderen. For at kunne gå videre mod potentielle kliniske anvendelser af disse markører som et middel til at identificere de børne -og ungdoms tilfælde med ADHD, der er i høj risiko for vedvarende ADHD, skal forudsigelses-parametre på individuelt niveau undersøges. Det er vigtigt, at forudsigelseskraften/nøjagtigheden af de nuværende identificerede biomarkører er indbyrdes lav.

Fremtidige undersøgelser bør derfor undersøge, om det at kombinere markører fra forskellige kognitive og billeddannende domæner samt (epi) genetiske metoder kan forbedre forudsigelsen. Fremtidige longitudinale og kliniske studier bør tage fat på disse spørgsmål, mens man bruger sofistikerede tilgange, som normativ modellering og multivariabel mønstergenkendelse (Wolfers et al., 2015).

Mens livstids-resultatet af ADHD hovedsageligt er defineret som vedvarende klinisk diagnose eller symptomer, kan undersøgelse af resultater, der er relateret til uddannelsesmæssige præstationer og voksenalderen, også være af betydning for patienternes livskvalitet.

De ovennævnte spørgsmål rækker langt ud over simpel akademisk interesse, da de respektive svar straks vil påvirke ADHD-behandlingen. For eksempel er timing af behandling et væsentligt problem, først da kan vi begynde at forstå de langsigtede virkninger af farmakologisk ADHD-behandling med hensyn til resultatet (uddannelsesmæssig, socioøkonomisk og vigtigst sundhedsmæssigt, også hvad angår komorbiditet).

For at imødegå dette har vi dog brug for granulære ensidige studier, der er igangsat i barndommen og fulgt op på lang sigt. Et tæt forbundet spørgsmål er, hvordan unge kan holdes i behandling – eller i det mindste i psykiatriske tjenester – i overgangsperioden og derved forhindre “overgangskløft” og potentielt udviklingen af komorbide lidelser som depression eller SUD.

På den anden side kan et voksende og aftagende mønster af ADHD symptomer og relateret sygdomsbyrde i særlige livssituationer muliggøre intervall-behandling og specielt adressere rollen af modstandsdygtighed i interaktionen af livs-stress og ADHD disposition, hvilket kan frigøre et stort potentiale for psykoterapi.

Der er derfor behov for mere forskning om vedholdenhed inden for og på tværs af forskellige aldersgrupper. Udover disse “traditionelle” tilgange skal nye behandlinger, såsom ikke-invasiv hjernestimulering, neurofeedback og næringsmæssige interventioner vurderes for deres levetids-effekter. Inden for rammerne af langsigtede behandlingseffekter skal prædiktion også inddrages.

Hvis ADHD-persistens eller udvikling af komorbiditet kan forudsiges pålideligt, vil dette dramatisk ændre ADHD behandlingen i løbet af levetiden og give et perspektiv for præcisions-medicin.

Mest sandsynligt vil prædiktive metoder være multimodale (integrering af genetik, proteomik, neuroimaging og granulær økologisk momentan vurdering (EMA) af adfærdsmønstre), men også kræve biomarkør-undersøgelser af livsstilssygdomstraditioner.

Med hensyn til forståelsen af risikofaktorerne bag ADHD, som kan knyttes til sådanne prædiktive markører, er der sket betydelige fremskridt inden for miljø- og genetiske risikofaktorer i de seneste år. Den sidstnævnte er især blevet aktiveret af teknologiske fremskridt og dannelsen af store internationale samarbejder, som Psychiatric Genomics Consortium (Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2013).

Ved at erkende de små effektstørrelser af de fleste individuelle genetiske risikofaktorer for ADHD, vil der i fremtiden være behov for meget større prøver for at identificere et tilstrækkeligt antal af de underliggende gener til at retfærdiggøre den stærkest involverede (og potentielt medicinsk behandlings-venlige) biologiske veje, der bidrager til ADHD.

En fremragende udvikling på dette område er den øgede tilgængelighed af biosampler knyttet til befolkningsregistre, begyndende med det danske iPSYCH Initiative (Demontis et al., 2017). Dette vil sandsynligvis give os mulighed for at nå frem til prøvestørrelser på over 100.000 patienter i de næste 5 år.

Derudover vil den seneste demonstration af den stærke genetiske overlapning af klinisk diagnosticerede ADHD og ADHD-populationer i befolkningen (Demontis et al., 2017) bidrage til en stærk stigning i prøvetilgængelighed og antallet af ADHD loci identificeret i de kommende år.

Kritiske vinduer til miljømæssige risikofaktorer over hele levetiden forstås allerede ganske godt. Imidlertid, mens vi ved, at delvist forskellige sæt af genetiske faktorer bidrager til ADHD-udbrud og vedholdenhed (Chang et al., 2013), er livstidsperspektivet endnu ikke taget i genforskning og behandles kun sjældent.

Tilgængeligheden af registerdata og befolkningsprøver øger også vores udsigter til at forbedre vores viden om forskelle i bidrag fra forskellige genetiske risikofaktorer til ADHD over hele levetiden. Mere end 1000 gener/genomics regioner kan bidrage til neuro-udviklingsmæssige lidelser som ADHD. Mange af disse gener/ regioner kan forventes at indeholde flere uafhængige risiko lokaliteter.

Hvor informativt, identifikationen af alle disse vil være for vores forståelse af sygdomsmekanismerne og potentielle nye behandlingsveje er for nylig blevet stillet spørgsmålstegn ved et papir, der diskuterer “omnigeniske” sygdomme og træk (Boyle et al., 2017). I deres papir oplyser forfatterne, at de mest informative genetiske markører kan komme fra undersøgelser af sjældne genetiske varianter, da mere eller mindre alle gener udtrykt i et bestemt stykke væv kan forventes at bidrage en lille del til en sygdom relateret til dette væv ( Boyle et al., 2017).

Betydningen den rolle, som sjældne varianter af ADHD over hele levetiden, er i øjeblikket stort set uudforsket (selv om en tidligere sekventerings-undersøgelse er i de sidste stadier af analyse) og afventer fremkomsten af overkommelige genom-sekventerings-metoder.

Endelig tilbyder epigenetisk forskning store muligheder for at integrere viden om genetisk og miljømæssig risiko ved ADHD. Også her er kun første skridt blevet taget for at undersøge inddragelsen af afvigende epigenetisk mønster i ADHD.

Som diskuteret ovenfor hæmmes disse trin af epigenetiske modifikationsspecifikke specifikationer, hvilket fører til usikkerhed om prognose-værdien af proxy-væv som blod og spyt, som er de eneste tilgængelige væv, der er tilgængelige i store prøver.

Ændringer i epigenetiske profiler over tid, som dem der er nødvendige for at undersøge livsforandringer i ADHD-fænotypen/ resultatet, kan være mere informative i disse proxy-væv, men denne hypotese afventer test.


Konklusion

Konklusionen er, at ADHD er det prototypiske eksempel på en neuro-udviklingsmæssig lidelse, der starter tidligt i livet og udvikler sig med et meget variabelt forløb.

Selv om det i nogle tilfælde kan være udgangspunktet for et negativt, funktionsnedsat livsforløb, kan andre patienter overkomme og endda omdanne nogle af deres funktionsnedsættelser til håndtérbare gener, via adaptiv adfærd, der giver dem mulighed for at leve et meget vellykkede liv.

Sidstnævnte tyder på, at der er potentiale for forbedring hos mange ADHD patienter, hvis de anerkendes tidligt og modtager optimal behandling.

For at tydeliggøre metoden til at identificere personer med risiko for ugunstigt resultat tidligt og yde skræddersyet behandling, er det nødvendigt med langvarige, granulære og multimodale undersøgelser.

Selvom vi anerkender, at dette udgør en udfordring, er vi overbeviste om, at en sådan indsats – ligesom det sås i forhold til HIV for tre årtier siden – ville kunne betale sig i alle livets henseender for at forbedre mange patienters liv.


/ADDspeaker

ORIGINAL VERSION MED KILDEREFERENCER

Skriv et svar

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.