Et nyt meta-analyse studie har fundet inkonklusiv evidens for at Mikrobiota kan være medvirkende årsag til Emotionel Dysfunktion ved ADHD. Jeg forklarer her problematikken.
Bemærk: Nærværende artikel af oversat fra engelsk til dansk og tilrettet af Peter ‘ADDspeaker’ Vang, og dermed ikke en nøjagtig oversættelse af den oprindelige engelske tekst. Dette er alene gjort af forståelsemæssige – ikke indholdsmæssige – grunde, af hensyn til tilgængeligheden til dette komplekse emne.
Eksisterende beviser understreger, at ADHD ikke længere, alene kan konceptualiseres som primært en neurokognitiv lidelse drevet af en neurotransmitter ubalance. På grund af symptomerne på impulsivitet og hyperaktivitet, har følelsesmæssig dysregulering (Emotionel Dysfunktion) også vundet indpas som en kernekomponent ved ADHD.
I betragtning af, at det udviklende barn udgør et komplekst og adaptivt menneskeligt system , der er påvirket af flere biopsykosociale faktorer, så er der brug for mere robuste observations-, kohorte- og casestudier, der bruger helkropstilgang til at undersøge de fysiologiske sammenhænge af følelsesmæssig dysregulering i ADHD nødvendig.
Selvom det er begrænset af det lille antal undersøgelser, der er inkluderet i nærværende metaanalyse, så tyder vores resultater på, at tarm mikrobiotaforstyrrelser er forbundet med barndoms ADHD; om ændringer i tarmmikrobiotaen er en årsagsfaktor eller symptom på lidelsen, forbliver ukendt.
Dog tyder disse resultater på, at brug af en helkropstilgang med inklusion af flere af de fysiologiske systemer, der findes i de miljømæssige kontekstuelle lag (endofænotypiske, genetik- miljø- og biologi i gensidig påvirkning) – er nødvendige for at forbedre forståelsen for udvikling af og behandling af ADHD. Derudover kan de aktuelle resultater evt. have implikationer for at udvide eller forfine klinisk vurderinger og interventioner med patienter med ADHD.
Som overordnet konklusion, kan man sige, at ved at se ud over hjernen alene, kan perifære fysiologiske markører give indsigt i, hvorhenne i den tidlige barndomsudvikling, ting ændres og sammenkædes med neuroudviklingsforstyrrelser, kan forskere, klinikere og undervisere udrustes til bedre at kunne hjælpe den stigende globale befolkning, der lever med ADHD.
Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) er den mest almindelige neuro-udviklingsforstyrrelse diagnosticeret hos børn.
Spørgsmål vedrørende dets øgede diagnostiske rater og farmakologiske behandlinger hos børn under udvikling har ført til en mere holistisk gennemgang af multi-system patofysiologien observeret ved ADHD.
Det dopaminerge neurotransmittersystem, kendt for dets indflydelse på belønningsmotiveret adfærd og motorisk kontrol, og de frontostriatale systemer, der medierer motor, kognition og adfærd, er forbundet med ADHDs udvikling.
Undersøgelser har imidlertid vist, at disse neurale systemer ikke fuldt kan redegøre for ADHDs flerlagede og heterogene symptompræsentation.
For eksempel tyder litteraturen på, at Emotionel Dysfunktion (ED), manglende evne til at regulere ens følelsesmæssige og emotionelle reaktioner på provokerende stimuli, er forbundet med øget risiko for social funktionsnedsættelse ved ADHD.
En bredere undersøgelse af fysiologiske systemer hos børn med ADHD har fundet potentielle markører i hjerte-hjerne og tarm-hjerne-akser, der svarer til visse adfærd forbundet med følelsesmæssig (ED) i nyere undersøgelser.
Derfor er formålet med denne metaanalyse at samle ti relevante publicerede casestudier og analysere opgaverelateret hjertefrekvensreaktivitet (HRR; n = 5 undersøgelser) og tarmmikrobiota (n = 5 undersøgelser) data hos børn med og uden ADHD.
Data fra i alt 531 unge med ADHD og 603 unge uden ADHD afslørede signifikante små og mellemstore effektstørrelser for henholdsvis højere Chao1-niveauer og Actinobacteria-niveauer i ADHD-gruppen, men ingen tegn på ændret opgaverelateret HRR.
Derfor er yderligere forskning i multi-system psykofysiologiske mål for følelsesmæssig dysfunktion (ED) og ADHD berettiget. De kliniske, empiriske og uddannelsesmæssige implikationer af disse fund diskuteres.
Den nuværende biomedicinske tilgang rammer ADHD som en neurokognitiv lidelse drevet primært af dysreguleret dopamin- og noradrenalinniveauer i hjernen.
Denne forklaring overforenkler kompleksiteten af den menneskelige krop og rækken af indbyrdes forbundne systemer, der producerer adfærd, som illustreret i figur 1.
Hjernen forbereder, planlægger og instruerer autonom og frivillig aktivitet til at skabe komplekse handlinger såsom ord eller bevægelse, hvilket tyder på, at top-down fysiologiske veje er kritiske faktorer ved ADHD.
Med det sagt, så er hjernens funktion påvirket af både ydre stimuli via sansesystemerne og indre stimuli i kroppen via afferent autonom nervesystemaktivitet og neuroendokrine veje. Altså er den dynamiske integration mellem disse bottom-up perifære kommunikationsveje og det kortikale system, afgørende for den homøostatiske modulering af hjernens output, tanker og adfærd.
Selvom Emotionel Dysfunktion ikke i dag betragtes som et officielt kriterium for en DSM-5/ICD-10/11 diagnose, så er den høje komorbiditet mellem emotionel impulsivitet og ADHD videnskabeligt veldokumenteret. Emotionel Dysfunktion refererer til et individs (manglende) evne til at vurdere og reagere på stimuli under en følelsesmæssig eller stressende tilstand, adaptivt og gavnligt.
På trods af tilbøjeligheden hos børn med ADHD til at udvise emotionel impulsiv adfærd, har de fysiologiske beviser for Emotionel Dysfunktion i ADHD, ikke været konsekvent dokumenteret. Ikke desto mindre understøtter neurologiske beviser på en fælles forstyrrelse i den præfrontale cortex og det autonome nervesystem (ANS) hos børn med ADHD eller andre følelsesmæssige dysreguleringsforstyrrelser (ODD, DMD, CD m.fl.).
Derudover tyder nyere undersøgelser på, at en mangel i emotionel selvregulering er op til 70 % arvelig på grund af en kombination af fælles gener og miljøfaktorer (endofænotypiske faktorer).
FAKTABOKS
ADDspeaker’s kommentarer
[Genotype er den genetiske indretning og arv af et individ. Genotypen bestemmer i samspil med miljøet individets egenskaber, den såkaldte Fænotype.
Genotypen er individspecifik og uforanderlig gennem hele livet (som det ses ved ADHD, ASD Diabetes etc.), bortset fra meget sjældne ændringer forårsaget af mutationer, som kun forekommer i enkelte celler (for ADHD kan vi som eksempel bruge det faktum, at ADHD-medicin samarbejder med hjernens plasticitet, ved kontinuerlig brug fra barndom, således at de midlertidige synaptiske forbindelse mellem Hæmningskontrollen og Motorkontrollen, som medicinen skaber, i 15% går fra at midlertidige til at blive permanente).
Fænotypen er således – din unikke præsentation af genotypen, eksempelvis har alle med ADHD mange af de samme symptomer (genotype), men har også ligeså mange unikke, specifikke “præsentationer” af kernesymptomerne, f.eks. mere eller mindre grad af Emotionel Dysfunktion. Denne unikke, specifikke, personlige præsentation af ADHD, kaldes for din fænotypiske præsentation.
En “præsentation” er et medicinsk begreb der beskriver din – samlede symptomatologi, altså det samlede indtryk dine symptomer udviser, set udefra. ADHD findes i dag i 3 præsentationer, ADHD-PHI (hyperaktiv/impulsiv), ADHD-PI (Letafledelig) og ADHD-C (kombineret hyperaktiv/impulsiv og letafledelig).
Endofænotypen er sygdoms relaterede målbare medierende (pato-) fysiologiske processer, som betragtes som mere objektive, stabile, og hyppigere, end de psykiatriske diagnosers symptomkriterier. Endofænotyper er skjulte markører for en lidelse, som er mulige at opdage gennem neuropsykologisk testning, strukturel eller funktionelle skanninger. Danner bro mellem den kliniske symptomatologi og den underliggende genetiske ætiologi.
Epigenetik er den del af genetikken som omhandler arvelige men reversible forandringer i genudtryk eller fænotype, som er uafhængig af forandringer i DNA-sekvensen. Epigenetik er en slags “nedarvet fænotype”, hvor man videnskabeligt har påvist, at PTSD traumers fysiologiske påvirkning af forældrene, kan nedarves genetisk til barnet og dermed indgår i barnets fænotype. Et eksempel herpå er, at efterkommere af overlevende fra KZ-lejre under Andens Verdenskrig, har “nedarvet” deres traumer til deres børn, hvilket ikke betyder at deres børn kan “se” eller “mærke” forældrenes traumer, men at barnets fysiologiske systemer – forstår og husker – forældrenes fysiologiske forandringer pga. deres traumatiske oplevelser. Dette har stor betydning for barnets – fysiologiske – evne til at håndtere stress og dermed også sygdom.]
FAKTABOKS SLUT
Slut på ADDspeaker’s kommentarer
Emotionel Dysfunktion er en udviklingsmæssig stabil transdiagnostisk komponent af mange lidelser, der er meget kormodbide med ADHD, såsom CD og ODD. Forskningen efter de fysiologiske beviser for Emotionel Dysfunktion ved ADHD har været udfordrende, til dels på grund af det heterogene udviklingsforløb for ADHD, de mange fysiologiske kropssystemer involveret i følelsesregulering, og de ikke-standardiserede værktøjer og metoder til undersøgelser af stress.
Ikke desto mindre kan potentialet til at moderere ADHD symptomer ved at målrette behandlingen mod de fysiologiske strukturer, der er involveret i stressreaktivitet og emotionel selvkontrol, være afgørende for forståelse og håndtering af ADHD’s patofysiologi.
En af de ætiologiske og udviklingsmæssige grundlag for ADHD synes at være en funktion af arousalsystemers dysregulering.
Specifikt konceptualiserer nyere ADHD-modeller lidelsen som en emotionel- og neurokognitiv lidelse, og dermed udvides ADHD til at inkludere ophidselses- (arousal) og stress (vigilance) systemerne: ANS og hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen.
Stressreaktivitet (dvs. den umiddelbare reaktion på en opfattet stressfaktor) og følelsesregulering er uløseligt forbundet, og kan undersøges ved måling af perifere kardiovaskulære-, blod eller spyt indikatorer for, at det neuroendokrine system fungerer ved baseline (dvs. ikke-stresset tilstand) eller på tværs af en stressende laboratoriebaseret opgave.
Unormale daglige kortisolmønstre og akut kortisolreaktivitet indikerer ændret HPA-aksefunktion er også blevet forbundet med mange ugunstige adfærdsmæssige helbredsproblemer, bl.a. impulsivitet.
For eksempel blev det fundet, at 30 minutter efter opvågning om morgenen, så har børn med ADHD et lavere kortisolniveauer end børn uden ADHD, og udviste en umiddelbar stressreaktion på en stressfaktor i det virkelige liv ved tandlægebesøg, foruden en stigning i rapporteret angst.
Men selvom disse undersøgelser tyder på en mulig sammenhæng mellem ændret døgnkortisol blandt børn med ADHD, så viste en nyere metaanalyse af 12 studier ingen sammenhæng mellem en barndoms ADHD-diagnose og ændringer i laboratoriebaseret akut kortisolreaktivitet.
Samlet set, så rejser den fænotypiske heterogenitet af ADHD-undertyperne og udviklingsmæssige karakter af ADHD, væsentlige udfordringer for fysiologisk ADHD forskning og kræver en (holistisk) multi-system tilgang til at undersøge skæringspunkterne mellem underliggende adfærdsmæssige og biologiske mekanismer.
En anden ny linje inden for ADHD-forskning involverer tarm-hjerne aksen, defineret som tovejsforholdet mellem tarmens mikrobiome og CNS gennem neurale, hormonelle og immunologiske veje.
FAKTABOKS
ADDSPEAKER’s KOMMENTARER
[Tarmens mikrobiota er det komplekse samfund af mikroorganismer, der lever i menneskers mave-tarmkanal. Ofte anvendes også begrebet mikrobiom om dette samfund. De to begreber benyttes i flæng og betyder da også næsten det samme, men mens mikrobiota henviser direkte til mikroorganismerne, bruges mikrobiom til at understrege, at man taler om både mikroorganismerne og de gener, de tilsammen indeholder.]
FAKTABOKS SLUT
Slut på addspeaker’s kommentarer
Det menes, at tarm-mikrobiomet spiller en rolle i at medvirke til udviklingen af neurodevelopmentale lidelser. Mikrobiota påvirker hjernen og adfærd via tarmens evne til at syntetisere neurokemikalier og deres forstadier. Specifikt menes, at forstadier til monoaminer impliceret i ADHD (dvs. dopamin og noradrenalin), kan være produceret af specifik tarmmikrobiota.
Disse forstadier (f.eks. phenylalanin og tyrosin) optages gennem tarmene og kommer ind i kroppens hjertekarsystem og til sidst krydser disse blod-hjernebarrieren og har potentielt indflydelse på monoaminsyntese. Forskelle i mængden eller aktiviteten af tarmmikrobiota antages at hænge sammen med øgede symptomer på ADHD.
Selvom der findes lovende data om forholdet mellem ADHD og mikrobiota, er disse ikke konklusive. For eksempel viste nogle undersøgelser, at mennesker med ADHD har mindre mikrobielle diversitet, større diversitet, eller ingen forskel i bakteriel diversitet, sammenlignet med raske kontroller. Desuden fandt flere undersøgelser ingen signifikante forskelle i mikrobiota phyla niveauer mellem ADHD-patienter og kontroller. Et studie har fundet øget Actinobacteria phylum og nedsat Firmicutes phylum hos unge og voksne med ADHD.
På trods af disse varierende resultater, så har nylige kliniske forsøg undersøgt effekten af probiotiske behandlinger hos børn med ADHD og ser ud til at reducere ADHD-symptomer.
Imidlertid er den litteratur gennemgået til denne analyse ikke fundet nogen publiceret undersøgelse, der kvantificerede basislinjeforskellene i mikrobiomet mellem børn med og uden ADHD.
Identifikation af specifikke potentielle mikrobiota-ubalancer er nødvendige for at forbedre det komplementære tilskud med probiotika.
Eksisterende beviser understreger, at ADHD ikke længere, alene kan konceptualiseres som primært en neurokognitiv lidelse drevet af en neurotransmitter ubalance. På grund af symptomerne på impulsivitet og hyperaktivitet, har følelsesmæssig dysregulering (Emotionel Dysfunktion) også vundet indpas som en kernekomponent ved ADHD.
I betragtning af, at det udviklende barn udgør et komplekst og adaptivt menneskeligt system , der er påvirket af flere biopsykosociale faktorer, så er der brug for mere robuste observations-, kohorte- og casestudier, der bruger helkropstilgang til at undersøge de fysiologiske sammenhænge af følelsesmæssig dysregulering i ADHD nødvendig.
Selvom det er begrænset af det lille antal undersøgelser, der er inkluderet i nærværende metaanalyse, så tyder vores resultater på, at tarm mikrobiotaforstyrrelser er forbundet med barndoms ADHD; om ændringer i tarmmikrobiotaen er en årsagsfaktor eller symptom på lidelsen, forbliver ukendt.
Dog tyder disse resultater på, at brug af en helkropstilgang med inklusion af flere af de fysiologiske systemer, der findes i de miljømæssige kontekstuelle lag (endofænotypiske, genetik- miljø- og biologi i gensidig påvirkning) – er nødvendige for at forbedre forståelsen for udvikling af og behandling af ADHD. Derudover kan de aktuelle resultater evt. have implikationer for at udvide eller forfine klinisk vurderinger og interventioner med patienter med ADHD.
Som overordnet konklusion, kan man sige, at ved at se ud over hjernen alene, kan perifære fysiologiske markører give indsigt i, hvorhenne i den tidlige barndomsudvikling, ting ændres og sammenkædes med neuroudviklingsforstyrrelser, kan forskere, klinikere og undervisere udrustes til bedre at kunne hjælpe den stigende globale befolkning, der lever med ADHD.
/ADDspeaker
Payen, A., Chen, M. J., Carter, T. G., Kilmer, R. P., & Bennett, J. M. (2022). Childhood ADHD, Going Beyond the Brain: A Meta-Analysis on Peripheral Physiological Markers of the Heart and the Gut. Frontiers in endocrinology, 13, 738065. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.73806
Yehuda, R., & Lehrner, A. (2018). Intergenerational transmission of trauma effects: putative role of epigenetic mechanisms. World psychiatry : official journal of the World Psychiatric Association (WPA), 17(3), 243–257. https://doi.org/10.1002/wps.20568
Den markante forskel mellem disse to er, at nervesystemet bruger elektriske signaler eller impulser til at sende signalerne gennem neuroner, mens det endokrine system bruger hormoner, der fungerer som den kemiske messenger til at sende signaler til målcellen gennem blodstrømmen i kroppen.
Begge er imidlertid det reguleringssystem, der tillader kommunikation mellem væv, organer og celler. Disse systemer har ansvaret for at kontrollere og koordinere de signaler, der gives til kroppen, internt eller eksternt. Denne regulering hjælper med at opretholde homeostasen og andre aktiviteter i systemet.
Det er vigtigt at vide, at begge system er reguleret af den negative feedbackmekanisme . Selvom deres tilstand af overførsel og tid er forskellige, men kemiske budbringere spiller en vigtig rolle i begge systemer.
(https://da.gadget-info.com/difference-between-nervous-system, April 2022)
Negativ feedback ved homeostase beskriver en proces, hvor kropslige systemer opretholder deres normale miljøer eller tilstande. Homeostase beskriver kroppens samlede regulering af dets interne systemer. Når der sker ændringer i en tilstand som kropstemperatur, udløses negative feedback-responser for at bringe temperaturen tilbage til dets normale punkt. Hvis kroppen for eksempel bliver for varm, opstår sveden for at afkøle den. Hvis kroppen bliver for kold, er rysten et svar, der hjælper med at varme det op.
Den typiske eller ideelle tilstand for et kropsligt system kaldes setpunktet, men negativ feedback i homeostase kan ikke holde systemer nøjagtigt på sætpunktet. I stedet fungerer negativ feedback ved homeostase for at holde kropstemperaturen f.eks. Inden for det, der kaldes et normalt værdiområde. Værdien af et system, der ændres på grund af forskellige omstændigheder, kaldes en variabel.
Der er ofte tre dele til en negativ feedback-respons, der kaldes receptoren, kontrolcentret og effektoren. Receptoren er den del af feedback-responsen, der simpelthen registrerer ændringer i variablen. Denne information sendes videre til kontrolcentret, der overvåger ændringerne og starter et negativt feedback-svar, når ændringerne falder for langt uden for det normale værdiområde. Når det sker, signaliserer kontrolcentret en effektor om at gribe ind, som vil hjælpe med at returnere systemet mod dets sætpunkt.
Et eksempel på negativ feedback ved homeostase er den måde kroppen regulerer blodtrykket på. Receptorerne i dette tilfælde er trykfølsomme vener beliggende nær hjertet og hovedet. Disse receptorer sender nerveimpulser til den del af hjernen, her kontrolcenter, der regulerer hjerterytmen. Kontrolcentret sender derefter signaler til effektoren, som i dette tilfælde er hjertet. Som svar på hjernens meddelelser hastigheden eller sænker hjertet for at regulere blodtrykket.
Begrebet negativ feedback i homeostase bruges også i psykologi. I psykologi kan det være en nyttig måde at forstå grundlæggende drev og motivering på. For eksempel bliver en person, der er blevet frataget mad, typisk sulten, når tiden går. Følelsen af sult er en negativ feedbackmekanisme, der forsøger at vende kroppen tilbage til dets ernæringsmæssige setpoint.
Når personen spiser, har mekanismen været en succes, og sultfølelsen spreder sig.
(https://www.netinbag.com/da/physiology/what-is-negative-feedback-in-homeostasis.html, April 2022)
Nervesystemets inddeling
1) Det perifere nervesystem (PNS)
Centralnervesystemet (CNS) er en del af nervesystemet der inddeles i cerebrum (storhjernen), cerebellum (lillehjernen), diencephalon (mellemhjernen), mesencephalon (midthjernen), pons(hjernebroen), medulla oblongata (den forlængede marv) og medulla spinalis (rygmarven). Nervus opticus (synsnerven) og Bulbus olfactorius (lugteknuden) er også en del af CNS. CNS strækker sig fra hjerneskallen til underkanten af den anden lændehvirvel.
Mesencephalon, pons og medulla oblongata kaldes tilsammen hjernestammen. Diencephalon regnes til tider med til hjernestammen, andre gange til storhjernen. Diencephalon indeholder thalamus hvor den sensoriske information til hjernen løber igennem.
Den del af nervesystemet der ikke henregnes til CNS, kaldes det perifere nervesystem (PNS).
Det perifere nervesystem (PNS) er den forbindelse der er mellem centralnervesystemet og den øvrige del af kroppen. Det periferere nervesystem er opbygget af autonome, sensoriske og motoriske neuroner. PNS består af 12 par hjernenerver og 31 par spinalnerver.
Det somatiske nervesystem (SoNS eller frivillige nervesystem) er en del af det perifere nervesystem[1] associeret med frivillig skeletalmuskel kontrol af kropsbevægelser. SoNS udgør den største del af det samlede nervesystem,[2] og består af afferente nerver og efferente nerver. Afferente nerver har ansvar for at formidle sensoriske oplevelser fra kroppen til det centrale nervesystem (CNS); efferente nerver er ansvarlige for at sende kommandoer fra CNS ud til kroppen, stimulere muskelkontraktion; de inkluderer alle non-sensoriske neuroner forbundet med skeletalmuskler og huden. A’et i afferent korrespondere til præfixet ad- (mod), mens E’et i efferent korresponderer til præfixet ex- (ud fra).
Det sympatiske nervesystem (i forkortet form SNS; også kaldet det adrenerge nervesystemeller sympaticus) danner sammen med det parasympatiske nervesystem det autonome nervesystem. Det sympatiske nervesystem gør det, forenklet set, muligt for kroppen at reagere hurtigt og målrettet på fare.
Det autonome nervesystem består af nerveceller, der ligger uden for centralnervesystemet. Det regulerer de ubevidste funktioner i kroppen, specielt aktiviteten i den glatte muskulatur i blodkarog indre organer, hjertemuskulatur og kirtelsekretion. Det inddeles i det sympatiske nervesystem, det parasympatiske nervesystem og det enteriske nervesystem (til fordøjelsessystemet).
Det parasympatiske nervesystem (også kaldet det kolinerge nervesystem eller parasympaticus) danner sammen med det sympatiske nervesystem det autonome nervesystem. Det parasympatiske nervesystem sætter kroppen i stand til at normalisere forholdene, når en fare er overstået. Det vigtigste stof i den sammenhæng er transmitterstoffet acetylcholin.
Det enteriske nervesystem (*ENS) eller intrinisks nervesystem er en af hovedopdelinger af nervesystemet, og består af netagtigt system af neuroner der overvåger funktioner i det gastrointestinale system.[1][2] Det refereres som regel til separat fra det autonome nervesystem, siden det har sit egen uafhængige refleksaktivitet.
(WiKipedia, April 2022)
Det neuronale netværk for mave-tarm-kanalens funktioner er lokaliseret i det centrale nervesystem (CNS), de prævertebrale sympatiske ganglier og i væggen af mave-tarm-kanalen og dens associerede organer (f.eks. galdeblære og pancreas).
ENS findes i hele mave-tarm-kanalens forløb, dog med forskelle i de forskellige afsnit og species.
Dette neuronale netværk integrerer motiliteten, den transepiteliale transport, blodgennemstrømningen og det lokale immunsystem hensigtsmæssigt ved fysiologiske (f.eks. ved fødeindtag) og ved patofysiologiske tilstande.
ENS fungerer primært som et sensorisk organ og ligner CNS i mange henseender.
Det består af ganglier, primære interganglionære, sekundære og tertiære fibre.
ENS består af funktionelt forskellige typer af neuroner:
Sensoriske neuroner transformerer ændringer i stimulus til signaler kodet som aktionspotentialer.
Interneuroner processerer den sensoriske information og kontrollerer motorneuronernes aktivitet og dermed effektorsystemerne.
Alle disse neuroner er arrangeret i lokale, regionale og systemiske reflekser med nogle forskelle afhængigt af segment og art.
ENS findes i mave-tarm-kanalens væg (Fig. 1).
ENS består af to større ganglieplekser: det myenteriske (Auerbachs) plexus og det submukøse (Meissneris) plexus. Det myenteriske plexus ligger mellem det longitudinale og cirkulære muskellag, mens det submukøse plexus ligger mellem det cirkulære muskellag og mucosa. Det submukøse plexus består af flere lag. Herudover findes der mindre plekser uden ganglier.
Neuroner i ENS kan klassificeres på baggrund af deres morfoogi, kemi og funktionelle karakter (Tabel 1). I tyndtarmen er der f.eks. bestemt 17 forskellige typer, hvoraf funktionen for de 14 er bestemt.
Enteriske neuroner klassificeres på baggrund af deres morfologi som Dogiel type I-VII eller gigantneuroner.
Forskellige neurotransmittere er ofte kolokaliseret med andre transmittere, afhængigt af typen af neuronet, species og det intestinale segment (Fig. 2).
Projektion og funktion af neuronet afhænger af kombinationen af transmittere – den såkaldte kemiske kode. Denne kode udviser stor plasticitet under diverse patofysiologiske tilstande.
Hyperpolarisering udløser inhibition, mens depolarisering udløser excitation af neuronet.
Opdeling i S (synaptisk) og AH (efterhyperpolarisering) typer er baseret på disse elektriske forhold.
Neuroner af typen S er ofte af Dogiel type I, hvorimod AH-neuroner ofte er af Dogiel type II.
Den synaptiske transmission i ENS er principielt den samme som i CNS.
Flere end 30 neurotransmittere er identificeret i ENS. Disse er enten monoaminer, aminosyrer, peptider eller luftarter.
Acetylkolin (ACh) og noradrenalin (NE) er de dominerende transmittere.
Der findes mange former for synaptisk aktivitet:
Se nærmere om klassifikation af neuroner i Tabel 1 og Fig. 3.
Stimuli i mave-tarm-kanalen aktiverer sensoriske neuroner (Fig. 4).
Sensoriske neuroner er enten mekano-, kemo- eller termoreceptorer og enten ekstrinsiske (f.eks. vagale) eller intrinsiske primære afferente (IPANs).
Disse viscerale afferente neuroner udgør motorvejen for information til CNS (hjerne- tarm-aksen). Mekanoreceptorer aktiveres af distension og reagerer fysiologisk med tonisk kontraktion. Såfremt distensionen vedligeholdes, udløses peristaltisk aktivitet.
Mekanoreceptorer er af typen low-threshold (lavt hvilepotentiale) og antages at udgøre den sensoriske komponent af de normale autonome reflekser.
High-threshold (højt hvilepotentiale) afferente neuroner antages derimod at repræsentere den sensoriske analog ved viscerale smerter.
Sensoriske neuroner udtrykker mange receptorer, som kan modulere neuronernes egen sensitivitet. Nogle receptorer (f.eks. for substans P-SP, calcitonin gene-related peptide [CGRP] og vasoaktiv intestinal polypeptid [VIP]) er en del af den normale sensoriske signalering, hvorimod andre mediatorer (f.eks. bradykinin, prostaglandiner [PGs], leukotriener, serotonin-5-hydroxytryptamin-5-HT, og adenosintrifosfat [ATP]) deriveret under iskæmi, skader og inflammation, aktiverer andre receptorer. Det er via disse mediatorer, receptoraktive lægemidler har terapeutiske potentialer ved f.eks. diverse inflammatoriske tilstande .
Interneuroner
Interneuroner er både af AH- og S-typen og primært af typen Dogiel II.
Der findes mindst en ascenderende type og tre descenderende typer, hvoraf de fleste er descenderende.
De ascenderende er kolinerge, mens de descenderende har multiple transmittere (f.eks. ACh, nitratoxid – NO, VIP, 5-HT og somatostatin) mekano-, kemo- eller termoreceptorer og enten ekstrinsiske (f.eks. vagale) eller intrinsiske primære afferente (IPANs). Disse viscerale afferente neuroner udgør motorvejen for information til CNS (hjerne- tarm-aksen). Mekanoreceptorer aktiveres af distension og reagerer fysiologisk med tonisk kontraktion. Såfremt distensionen vedligeholdes, udløses peristaltisk aktivitet. Mekanoreceptorer er af typen low-threshold (lavt hvilepotentiale) og antages at udgøre den sensoriske komponent af de normale autonome reflekser. High-threshold (højt hvilepotentiale) afferente neuroner antages derimod at repræsentere den sensoriske analog ved viscerale smerter.
Motorneuroner
Disse er af typen S/Dogiel type I. Der findes tre hovedtyper:
muskelmotorneuroner, sekretomotorneuroner, som er eller ikke er samtidigt kardilatatorer, og neuroner, der innerverer de enteroendokrine celler.
Muskelmotorneuroner
Muskelmotorneuroner innerverer de longitudinale og cir- kulære muskellag samt lamina muscularis mucosa. Muskel- motorneuroner er enten excitatoriske eller hæmmende og fri- sætter transmittere, som udløser henholdsvis kontraktion og relaksation. For de stimulerede excitatoriske neuroner er transmissionen ved den neuromuskulære endeplade over- vejende muskarin kolinerg og takykinerg (SP og neurokinin A). NO, VIP og ATP er de dominerende transmittere for de hæmmende neuroner, som udløser descenderende hæm- mende reflekser [9, 10]. Hæmmende motorneuroner fyrer kontinuerligt, og disses aktivitetsniveau afgør, hvorvidt kon- traktion udløses. Normalt er de inaktive i anal retning, hvor- for propagerende kontraktioner sker analt. Ved vomitus sker præcist det modsatte. Herudover er mangel på eller dysfunk- tion af de hæmmende motorneuroner formentlig årsag til diverse former for obstipation, f.eks. idiopatisk intestinal pseudoobstruktion (CIP) og achalasia.
Sekretomotor- og karmotorneuroner
Det mukøse plexus er et netværk af tynde neuroner. Enteriske karmotor (dilaterende) neuroner og de fleste af sekretomotor- neuronerne har deres cellelegemer i lamina submucosa. Nogle neuroner projicerer fra submucosa til det myenteriske plexus, mens andre forsyner muscularis mucosa. Den fine balance mellem epiteltransport og blodgennemstrømning styres af de intrinsike sekretomotorneuroner via lokale reflekser. Disse reflekser moduleres ekstrinsikt, primært via sympaticus (Fig. 5).
Der er to hovedtyper af intestinale sekretomotorneuroner: kolinerge og nonkolinerge. ACh frigøres fra de kolinerge neuroner og aktiverer muskarine receptorer direkte på epitelet. Nonkolinerge neuroner derimod medierer de lokale reflekser primært ved at frigøre VIP.
[Det parasympatiske nervesystem (også kaldet det kolinerge nervesystem eller parasympaticus) danner sammen med det sympatiske nervesystem det autonome nervesystem. Det parasympatiske nervesystem sætter kroppen i stand til at normalisere forholdene, når en fare er overstået.] (https://da.wikipedia.org/wiki/Parasympatiske_nervesystem)
ENS regulerer mave-tarm-kanalens funktioner, herunder motilitet, sekretion, blodgennemstrømning og immunsystemet.
Genetisk, primær enterisk neuropati og tab af hæmmende motorneuroner resulterer i tilstande med dysmotilitet, som i f.eks. Hirschsprungs sygdom, achalasia, colon irritabile (IBS), pylorusstenose, gastroparesis, CIP, funktionel dyspepsi, slow transit-obstipation og fækal inkontinens. ENS er derfor et oplagt mål for farmakologisk behandling af dysmotilitet. NO-donorer og botulinumtoksin kan f.eks. bruges til akalasi-patienter og 5-HT4-receptor-agonister kan bruges til behandling af obstipation hos IBS-patienter.
ENS påvirker direkte epitelets funktioner (f.eks. absorption, sekretion og barrierefunktionen). Sekretomotoriske reflekser startes af den kemiske og mekaniske interaktion, der opstår mellem mucosa og det luminale indhold. Disse reflekser er integrerede baner, bestående af IPANs, der via nerveender i mucosa og loop over det myenteriske og submukøse plexus aktiverer de sekretomotoriske neuroner i de submukøse ganglier. Nonkolinerge neuroner medierer den overvejende del af de lokale reflekser med takykininer og VIP, som primære transmittere til epitelet. Kodningen af stimuli til IPANs kræver intermediære mediatorer. En af de vigtigste er 5-HT, som frigøres fra enterokromaffine celler, som fungerer som smagssensorer. Der er talrige substanser (f.eks. glutamat, pituitary adenylate cyclase activating polypeptide og ATP), som modulerer aktiviteten af de sekretomotoriske neuroner og derved potenserer de sekretoriske (og motoriske) processer.
Et stort antal patogene bakterier og vira aktiverer ENS med efterfølgende sekretion, som en forsvarsmekanisme. På baggrund af dyreeksperimentele forsøg har man derfor haft et velbegrundet håb om, at kunne behandle kolera og Escherichia coli-diaré med neuronale receptor-aktive lægemidler. Desværre er disse resultater udeblevet. For eksempel bedrer 5-HT-receptor-antagonister hverken eksperimentel -HT- eller koleratoksinudløst jejunal hypersekretion hos mennesker.
Den neurogene kontrol af mave-tarm-kanalens blodgennemstrømning medieres af både ekstrinsike og intrinsike baner.
Karrene er innerveret med både kontraherende sympatikus og dilaterende parasympatikusneuroner. Submukøse neuroner er de primære karaktive neuroner og excitation af disse neuroner udløser kardilatation og dermed øget gennemstrømning i mucosa. Under ustimulerede tilstande er den mukosale perfusion bestemt af balancen mellem kardilaterende (NO og prostaglandin og karkontraherende (endothelin, NE, ATP og neuropeptid Y) neurotransmittere.
Sympatikusaktiviteten overdøver de andre mediatorer i kontrollen af mikrocirkulation. De sensoriske afferente nerver regulerer den lokale blodgennemstrømning bl.a. ved at frisætte neurotransmittere. Disse afferente neuroner aktiveres af mekaniske og termiske stimuli, ischaemia og hypoxia og udløser øget lokal blodgennemstrømning. Sammenfattende er praktisk talt alle afferente neuroner, der innerverer submukøse arterioler og mucosa, VIP-holdige. Neurogen stimulation af det submukøse plexus udløser karkontraktion i de submukøse arterioler ved at frigøre NE.
De efferente kardilaterende neuroner er overvejende kolinerge og aktiverer muskarine receptorer. De afferente neuroner transmitterer signaler til medulla spinalis via nervus vagus, hvorved reflektoriske signaler igangsættes og returnerer til den intestinale vaskulatur, hvorved de danner en neuronal feed back loop, som kontrollerer blodgennemstrømning og øvrige funktioner.
Patogenesen for den nonokklusive mesenteriske iskæmi er overvejende relateret til reflektorisk splanknisk karkontraktion.
Dysfunktion af ENS ved disse tilstande er fundet ved en del sygdomme (f.eks. essentiel hypertensio arterialis, diabetes mellitus og inflammatorisk tarmsygdom). Eftersom nedsatte eller excessive mængder af 5-HT og NO synes at være patogenetisk for mange af disse tilstande, er der begrundet håb om, at NO-dononer/hæmmere og 5-HT-receptor-aktive lægemidler vil have terapeutisk potentiale for disse sygdomme.
Immunsystemet og ENS er potente forsvarere af mave-tarm- kanalen. Sammen udløser de accelereret transit og hypersekretion, hvorved mave-tarm-kanalen renses. Et tæt sammenspil foregår, f.eks. er de Peyerske plaques tæt innerveret og udtrykker receptorer for enteriske neurotransmittere. Motoriske og sekretoriske responser kan udløses ved specifikke antigener (f.eks. parasitter, fødeelementer og bakterielle toksiner) via en direkte kommunikation mellem de immunkompentente celler og ENS. Desværre overtager nogle bakterier, f.eks. Vibrio cholerae, vores forsvarsmekanismer og vender dem om til angreb med diaré til følge.
Immunsystemet og dets mediatorer påvirker neuroner via parakrine signaler, hvorved neuroner aktiveres eller sensibiliseres.
Vigtige mediatorer er takykininer, CGRP, 5-HT, histamin, PGs, leukotriener og cytokiner. Mastceller er innerveret af CNS-nerver og degranulerer med frigørelse af flere forskellige substanser, bl.a. 5-HT og histamin. Disse substanser aktiverer specifikke receptorer på vagale afferente neuroner.
Denne hjerne-mastcelle-akse synes at kunne forklare den psykoemotionelle komponent i irritable tilstande i mave-tarm- kanalen. ENS opfatter mastcellesignaler som et nødopkald, hvorved uhensigtsmæssige responser igangsættes.
[En mastcelle er en celle der udskiller histamin og heparin. Det er en type granulocyt. Mastcellerne fremmer de betændelsesreaktioner, der sker ved en infektion.] (https://da.wikipedia.org/wiki/Mastcelle)
Gennembruddet for behandling og prævention af sygdomme i mave-tarm-kanalen synes bl.a. at ligge i ENS’s hemmelighe- der og hjerne-tarm-aksen. Derfor synes det at være naturligt at fokusere på en endnu bedre forståelse af ENS.
(https://ugeskriftet.dk/files/scientific_article_files/2013-11/artikel_4576.pdf, April 2022)
This website uses cookies.
Tilføj din kommentar her - Feedback er altid velkomment!