ADHD: Set i lyset af det omfattende materiale, har jeg følt behov for at få forfatternes kommentarer på nogle af de ting de udtaler i Storebø et al. (2023).
ADHD: Set i lyset af det omfattende materiale, har jeg følt behov for at få forfatternes kommentarer på nogle af de ting de udtaler i Storebø et al. (2023).
Sidste gang jeg spurgte Storebø et al. (2015) om at få nogle uddybende forklaringer på visse dele af deres studie, fik jeg desværre intet svar. Men jeg har læst i en af Storebø’s senere udgivelse, at han havde svaret alle henvendelser, inklusive en fra en anden blogger i øvrigt, men jeg var nok bare uheldig så …
Derfor prøver jeg på denne måde, denne gang, i håb om at jeg måske ad denne vej, kan få svar på mine spørgsmål.
PICO 1.1: ADHD kan gøre det svært for børn at klare sig godt i skolen, fordi de har svært ved at følge instruktioner og koncentrere sig. Deres adfærdsproblemer kan forstyrre deres evne til at komme godt ud af det med familie og venner, og de kommer ofte ud i flere problemer end andre børn. (Storebø et al., 2023)
PICO 1.2: Methylphenidat (f.eks. Ritalin) er den medicin, der oftest ordineres til børn og unge med ADHD. Methylphenidat er et stimulerende middel, der hjælper med at øge aktiviteten i dele af hjernen, som f.eks. de dele, der er involveret i koncentration. (Storebø et al., 2023)
PICO 1.3: Methylphenidat kan forårsage uønskede virkninger, såsom hovedpine, mavepine og søvnproblemer. Det forårsager undertiden alvorlige uønskede virkninger som hjerteproblemer, hallucinationer eller “tics” (trækninger) i ansigtet. (Storebø et al., 2023)
PICO 1.4: Vores tillid til resultaterne af gennemgangen er begrænset af flere årsager. Det var ofte muligt for deltagerne i undersøgelserne at vide, hvilken behandling børnene fik, hvilket kunne påvirke resultaterne. (Storebø et al., 2023)
PICO 1.5: … de fleste af undersøgelserne varede kun i en kort periode, hvilket gør det umuligt at vurdere langtidsvirkningerne af methylphenidat. (Storebø et al., 2023)
PICO 1.6: Ca. 41 % af undersøgelserne blev finansieret eller delvist finansieret af medicinalindustrien. (Storebø et al., 2023)
PICO 1.7: Vi vurderede evidensen som værende af meget lav sikkerhed, og derfor kan vi ikke være sikre på størrelsen af effekterne fra metaanalyserne. (Storebø et al., 2023)
PICO 1.8: Evidensen er begrænset af den alvorlige risiko for bias i de inkluderede forsøg, underrapportering af relevante udfaldsdata og en høj grad af statistisk variation mellem resultaterne af forsøgene. (Storebø et al., 2023)
PICO 1.9: Der er også beviser med meget lav sikkerhed for, at methylphenidat forårsager mange bivirkninger. (Storebø et al., 2023)
PICO 1.10: Det er også problematisk, at kun 93 af de 212 inkluderede forsøg rapporterede om specifikke og samlede ikke-alvorlige bivirkninger. Vi kan derfor ikke udelukke, at ikke-alvorlige skadevirkninger er mere udbredte end rapporteret i vores gennemgang. (Storebø et al., 2023)
PICO 1.11: Hvis behandling med methylphenidat overvejes, skal klinikere muligvis bruge det i korte perioder med omhyggelig overvågning af både fordele og skader og ophøre med brugen, hvis der ikke konstateres tegn på klar forbedring af symptomerne, eller hvis der forekommer skadelige virkninger. (Storebø et al., 2023)
PICO 1.12: Et problem er, at klinikere meget ofte baserer sig på deres vurdering af methylphenidat i deres kliniske vurdering. Argumenter som “Jeg ved, at denne medicin hjælper” kan være problematiske, når de er baseret på anekdotiske beviser og caserapporter. (Storebø et al., 2023)
PICO 1.13: Denne gennemgang fremhæver det presserende behov for langsigtede, højkvalitets og store randomiserede kliniske forsøg (RCT’er) med lav risiko for bias til at undersøge fordele og skadevirkninger af methylphenidatbehandling i forhold til placebo hos børn og unge med ADHD. (Storebø et al., 2023)
PICO 1.14: Det vigtige spørgsmål om beskyttelse af blinding af disse forsøg skal løses hurtigst muligt. Der kunne gennemføres øjeblikkelige foranstaltninger for at forbedre blinding. (Storebø et al., 2023)
PICO 1.15: Ved at lade uafhængige, blinde bedømmere overvåge bivirkninger, mens separate, uafhængige, blinde bedømmere måler effektiviteten, vil risikoen for afblinding på grund af bivirkninger sandsynligvis blive reduceret. (Storebø et al., 2023)
PICO 1.16: Aktive placeboer skal søges og vil sandsynligvis være vigtige i fremtiden, men deres udvikling er stadig på et meget tidligt stadie. Forskning på dette område bør støttes kraftigt, men der vil sandsynligvis gå mange år, før sådanne stoffer kan anvendes sikkert og etisk forsvarligt i forskning med børn og unge. (Storebø et al., 2023)
PICO 1.17: Den fremherskende brug af cross-over-forsøg skal genovervejes, da de normalt kun omfatter kortvarige interventioner, hvilket kan begrænse vurderingen af fordele og ulemper. Vi kunne dog ikke identificere større forskelle ved sammenligning af parallelgruppestudier med cross-over-forsøg. (Storebø et al., 2023)
PICO 1.18: På trods af mere end 50 års forskning på dette område har vi ingen viden om, hvordan vi kan identificere patienter, der kan opnå flere fordele end skader. Der er behov for metaanalyser af individuelle patientdata for at identificere sådanne patientkarakteristika. (Storebø et al., 2023)
PICO 1.1: Hvad er referencen til denne definition af ADHD?
PICO 1.2: Hvad er referencen til den definition af Methylphenidat?
PICO 1.3: Hvad er referencen til denne definition af AEs og SAEs?
PICO 1.4: Hvad er referencen til evidens for risikoen for afblinding som beskrevet?
PICO 1.5: Hvad er ændrer Man et al. (2023) ved denne antagelse af langtidsvirkningen af Methylphenidat?
PICO 1.6: Hvad er referencen til, at Vested Interest er gældende for de 41% der er nævnt her, har betydning for resultatet af de 41% af studierne? Set i lyset af, at Storebø et el. (2023) ikke har fundet – ét eneste bevis – for den antagelse der fremsættes, er videnskabelig evident, jf. nedenstående?
PICO 1.7: Hvad er referencen til, at den videnskabelige evidens for at “evidensen er meget lav” og “sikre på effekten af metaanalyserne” Set i lyset af, at Storebø et el. (2023) ikke har fundet – ét eneste bevis – for den antagelse der fremsættes, er videnskabelig evident, jf. nedenstående?
PICO 1.8: Se PICO 1.7, samme spørgsmål til PICO 1.8
PICO 1.9: Ifølge Summary Findings er risikoen på Metylphenidat på 53,8% vs. risikoen for ikke-Metylphenidat på 43,7% (538 af 1000 vs. 437 af 1000). Hvad forklarer den relativt set høje andel af ikke-Methylphenidat der oplever ikke-alvorlige bivirkninger? Er det taget højde for, at 40-70% med ASD også lider af ADHD, og at flere af de symptomer som scorer højest i jeres Comparison 8, punkt 8.3.15: overly meticulous (SMD: 40.77). 8.2.20: socially withdrawn (SMD:1.36), 8.3.21: unusual blinking (SMD: 3.13) etc., som jo er meget alment sete symptomer på velmedicineret ADHD ved komorbid ASD, da disse træk oftest er træk som stammer fra autisme delen af symptomkomplekset og som kommer frem, når ADHD “ikke fylder det hele længere” – f.eks. i forhold til Primary Outcome?
PICO 1.10: Hvad er den videnskabelige evidens for antagelsen om, at den evidens I har undersøgt, er belastet af netop denne antagelse, hvad bygger den på – videnskabeligt evident?
PICO 1.11: Set i lyset af f.eks. Man et al. (2023) og den videnskabelige evidens for at langtidsbrug af Methylphenidat ikke har nogle signifikante, hverken alvorlige (SAEs) eller ikke-alvorlige (AEs), bivirkning – målt over en sammenhængende toårig periode, hvad er så den videnskabelige evidens for at man som kliniker “muligvis kun skal bruge det i korte perioder”?
PICO 1.12: Hvad er den videnskabelige evidens for at dette er tilfældet, bredt set blandt klinikere, udover Hoffmann (2017) ? Er det korrekt forstået, at i Rasmussen & Storebø (2018), anbefales at man netop inddrager case-formuleringer under afsnittet: “Tre vigtige aspekter af evidensbaseret psykiatri er bl.a:” under punkt 3 er anført: “klinikerens erfaring og kliniske praksis”?
PICO 1.13: Opfylder Man et al. (2023) disse forudsætninger?
PICO 1.14 til PICO 1.17, (se også PICO 1.21🙂 Er disse fortsat et ufravigeligt krav for at opfylde Storebø et al.’s kvalitetskrav for pålidelig forskning, set i lyset af konklusion fra Laursen et al. (2023): […] Forfatternes konklusioner: Vi fandt ikke en statistisk signifikant forskel mellem aktive placebo interventioner og standard placebokontrol interventioner i vores primære analyse, men resultatet var upræcist og konfidensintervallet var kompatibelt med en forskel, der varierede fra vigtig til irrelevant. […] Laursen et al. (2023)
PICO 1.18: Er I bekendt med Dr. William Dodson’s anbefalinger omkring netop mulige måder at individualisere den medicinske behandling i forhold til præparat og dosismængde? Dr. Dodson udtaler i et Webinar hos ADDitude Magazine følgende:
Vi starter den medicin, som lægen føler sig heldig med den pågældende dag, med den laveste dosis, der er tilgængelig, og derefter øger vi dosis med jævne mellemrum, for børn er det normalt omkring en gang om ugen, mens man hos voksne kan ændre dosis hver dag, men så længe patienten rapporterer, at han/hun ser en fortsat forbedring hver gang dosisforøgelsen sker, og [hvis] der ikke er andre bivirkninger end et let tab af appetit, kan man fortsætte med at øge dosis.
Det er, når man øger dosis og ikke ser yderligere forbedring, så ved man, at den tidligere dosis var den laveste dosis, der giver optimal ydelse. Du er ikke helt færdig endnu, for når du har fundet den bedste medicin blandt de [4 eller 5 lægemidler], beder vi folk om at lægge sig ned efter frokost og tage en lur, mens de er på medicin, og tage en “nul-risiko-lur” for at bevise over for sig selv, at de faktisk sover bedre, når de er på medicin.”
De fleste mennesker med ADHD vil sige “Jeg har aldrig taget en lur i mit liv”, men når du først er på din optimerede medicin, sænker den al “snakken i dit hoved” og rastløsheden og så kan de fleste mennesker med ADHD, sagtens sig tage en lur. Du vil vide, at hvis du har brug for en eftermiddags- eller aftendosis, kan du tage en, og medicinen vil ikke holde dig vågen, det er der måske noget andet, der gør. Med denne nye “nul-risiko-lur” ved du i det mindste, at medicinen ikke er synderen.
Er der virkelig en maksimal dosis? Svaret er, at der ikke er noget klinisk eller forskningsmæssigt grundlag for dette begreb. Det er et administrativt bureaukratisk begreb, der stammer fra FDA’s forsøg før markedsføringen, og der fastsætter de bare vilkårligt en dosis, og når de siger, at det er den maksimale dosis, er det, de i virkeligheden siger, at “dette er den højeste dosis, vi har undersøgt, og vi kan ikke garantere, at det er mere sikkert at gå højere op, fordi vi ikke har undersøgt det”.
Disse maksimale doser har en tendens til at forblive meget lave på grund af lovgivningsmæssige betænkeligheder, men American Academy of Child Medicine Psychiatry gav i sin sidste Standard of Care en liste over alle de lægemidler, der var tilgængelige på det tidspunkt, og gav, hvad de kaldte “off label maximums”, der var alt fra 50 til 100 procent højere end det, FDA opregnede.
Så det er bestemt muligt for FDA at gå ud over det, der står i indlægssedlerne. Lægen skal dokumentere, at de havde en fortsat forbedring af symptomerne uden bivirkninger, hver gang de hæver dosis, og at blodtrykket og pulsen ikke ændrede sig i forhold til basislinjen.
Den mest følsomme specifikke måling af, at man får lidt for meget medicin, for lægerne derude, er, at [hvis] man ser Autonomic Nervous System Hyperarousal, [er] det det andet tal i blodtrykket. Så længe du er under den optimale dosis, ændres det diastoliske tryk, det andet tal, ikke. I det øjeblik man går over dette niveau, stiger det diastoliske tryk med 10 millimeter kviksølv, og det er et meget følsomt og specifikt mål for, at man er gået over den enkelte persons optimale dosis. (min oversættelse).
William Dodson, M.D. (Webinar på ADDitude Magazine, 2019)
PICO 1.19: Helt overordnet, hvad er så årsagen til, at I konsekvent vælger at bruge snørklede formuleringer som disse (i Plain Language Summary i øvrigt):
Based on teachers’ ratings, compared with placebo or no treatment, methylphenidate:
Jeg har forsøgt at oversætte ovenstående til dansk, men se selv her hvordan der så lyder:
Baseret på lærernes vurderinger sammenlignet med placebo eller ingen behandling, methylphenidat:
Spørgsmål: Hvad er – begrundelsen for – at anvende sådan et snørklet sprogbrug, i særdeleshed fordi jeres resultater – i det store hele – understøtter en fortolkning af – selve dataresultaterne, set i lyset af Vested Interest og Risk of Bias resultaterne jeg har præsenteret ovenfor, samt at alle jeres resultater, inklusive sub-analyserne, samlet set, alle lever op til en SMD på over -0.50, altså har en MODERAT effekt, jf. jeres egen “tommelfinger-regel” – hvorfor ikke blot skrive det mere forståeligt?:
PICO 1.20: Hvor kan jeg få et overblik over de omkostninger som er brugt på Storebø et al. (2015), Storebø et al. (2015), Pereira Ribeiro et al. (2023), Storebø, O. J., & Gluud, C. (2020), Boesen, K et al. (2017)? (se yderligere under referencer)
PICO 1.21: I en kommentar til Storebø et al. (2015), samt i en kommentar til Storebø et al. (2023), udtaler Dr. Russell A. Barkley, PhD sig som følger:
Barkley 2015: » … selvom et sådan fantasi præparat skulle findes, så ville ingen IRB (red: Etisk Råd i USA) nogensinde tillade at noget sådan ville blive anvendt « og han fortsætter » forfatterene til dette studie, beder om det umulige, samtidigt med at de måler kvaliteten af de undersøgte studie på baggrund af en fantasi « (pers comm, 2015).
Barkley 2023: » Beklager Peter, men jeg er nu fuldt pensioneret og følger ikke længere med i forskningen. Men min første reaktion er, at en aktiv placebokontrol i princippet er at bruge et andet lægemiddel, hvis det skal have påviselige virkninger. Jeg er ikke sikker på, at de institutionelle undersøgelsesudvalg, der fører tilsyn med forskningen her, ville tillade, at man bruger noget, der kun har negative virkninger, blot for at være en såkaldt bedre placebokontrol, hvilket det ikke ville være. Jeg stiller fortsat spørgsmålstegn ved de standarder, de bruger til at bedømme forskningens kvalitet, da selv disse standarder er blevet diskuteret som tvivlsomme « (pers comm, 2023).
Hvad er Storebø et al.’s respons til disse kommentarer?
PICO 1.22: Som det nævnes i Storebø et al. (2023), så har WHO i deres 21. og 22. opdatering af Essential Medicines List, afvist at optage Methylphenidat, i høj grad grundet Storebø og kollegers omfattende lobby-arbejde for denne beslutning. I et interview med The Lancet, udtaler Professor Ian C. Wong følgende omkring konsekvensen for børn med ADHD i lav- og mellemindkomstlande: » .. WHO gik i 2020 ikke med til at sætte det på det, vi kalder listen over essentielle lægemidler, en liste der bruges faktisk af mange forskellige lavindkomstlande til at beslutte, om lægemidlerne skal være tilgængelige for borgerne. Da der ikke er tilstrækkelige oplysninger om den langsigtede sikkerhedsside af Methylphenidat, betyder det, at det ikke er på listen over essentielle lægemidler, og det betyder, at børnene i lavindkomstlandene vil opleve en barriere for at få medicinen. Udvalget har afvist at sætte Metylphenidat på WHO listen over essentielle lægemidler, fordi de siger, at de har meget få data for undersøgelser af mere end 12 måneders varighed, men nu leverer vi tydeligvis data for mindst to år, så det betyder, at der ikke længere er en barriere for dem til at foretage en revurdering, om hvorvidt Methylphenidat skal optages på WHO listen over essentielle lægemidler … « (min oversættelse af podcast) Professor Ian C. Wong, PhD til In Conversation With The Lancet – marts 2023.
Hvad er Storebø et al.’s respons til disse kommentarer?
På forhånd tak for jeres tid og opmærksomhed!
Jeg ser frem til at modtage svar.
Mvh.
Peter ‘ADDspeaker‘ Vang
ADDspeaker.net
Storebø, O. J., Storm, M. R. O., Pereira Ribeiro, J., Skoog, M., Groth, C., Callesen, H. E., Schaug, J. P., Darling Rasmussen, P., Huus, C. L., Zwi, M., Kirubakaran, R., Simonsen, E., & Gluud, C. (2023). Methylphenidate for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). The Cochrane database of systematic reviews, 3(3), CD009885. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009885.pub3
Storebø, O. J., Ramstad, E., Krogh, H. B., Nilausen, T. D., Skoog, M., Holmskov, M., Rosendal, S., Groth, C., Magnusson, F. L., Moreira-Maia, C. R., Gillies, D., Buch Rasmussen, K., Gauci, D., Zwi, M., Kirubakaran, R., Forsbøl, B., Simonsen, E., & Gluud, C. (2015). Methylphenidate for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). The Cochrane database of systematic reviews, 2015(11), CD009885. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009885.pub2
Pereira Ribeiro, J., Lunde, C., Gluud, C., Simonsen, E., & Storebø, O. J. (2023). Methylphenidate denied access to the WHO List of Essential Medicines for the second time. BMJ evidence-based medicine, 28(2), 75–77. https://doi.org/10.1136/bmjebm-2021-111862
Pereira Ribeiro, J., Arthur, E. J., Gluud, C., Simonsen, E., & Storebø, O. J. (2021). Does Methylphenidate Work in Children and Adolescents with Attention Deficit Hyperactivity Disorder?. Pediatric reports, 13(3), 434–443. https://doi.org/10.3390/pediatric13030050
Storebø, O. J., & Gluud, C. (2020). Methylphenidate for ADHD rejected from the WHO Essential Medicines List due to uncertainties in benefit-harm profile. BMJ evidence-based medicine, bmjebm-2019-111328. Advance online publication. https://doi.org/10.1136/bmjebm-2019-111328
Boesen, K., Saiz, L. C., Erviti, J., Storebø, O. J., Gluud, C., Gøtzsche, P. C., & Jørgensen, K. J. (2017). The Cochrane Collaboration withdraws a review on methylphenidate for adults with attention deficit hyperactivity disorder. Evidence-based medicine, 22(4), 143–147. https://doi.org/10.1136/ebmed-2017-110716
This website uses cookies.
Tilføj din kommentar her - Feedback er altid velkomment!